编者按：精准医疗时代，生物标志物的指引使乳腺癌的诊疗过程更加精准和规范。BRCA基因突变和HRD患者对PARP抑制剂更加敏感，并且PARP抑制剂可以通过刺激免疫系统与免疫检查点抑制剂产生潜在的协同作用，从而促使PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂这一豪华阵容产生。这一理论迅速在MEDIOLA研究得到确证，并向更多乳腺癌亚组拓展。同时今年ASCO也公布了数项奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂的重要研究，提供了更有力的证据。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院滕月娥教授从机制到最新进展前沿，谈谈PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的发展。
PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的机制
DNA损伤修复功能（DDR）是DNA损伤修复机制的主要类型，可以纠正DNA复制、重组等过程中产生的错误。乳腺癌的dMMR（DNA错配修复缺陷）、BRCA基因突变、同源重组缺陷（HRD）均为DDR缺陷的表现形式。其中dMMR表现为高频度微卫星不稳定(MSI-H)，此类患者表现为肿瘤突变负荷高，对免疫检查点抑制剂反应较好。携带BRCA突变或 HRD患者则对导致DNA损伤的铂类和PARP抑制剂敏感，PARP抑制剂阻断DNA修复途径，并促使胞质游离DNA增高，导致cGAS/STING通路激活，可以诱导抗肿瘤免疫反应。提示了PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的可能。
MEDIOLA研究：乳腺癌PARP抑制剂+免疫检查点抑制剂的闪耀登场
MEDIOLA研究入组了30例gBRCA突变/HER2-转移性乳腺癌患者，既往未接受PARP抑制剂或抗PD-L1治疗。予以奥拉帕利300 mg/bid 4周后，加用德瓦鲁单抗1.5g IV q4w直至病情进展。研究发现奥拉帕利联合德鲁瓦单抗ORR达到 63.3%，12周DCR为80%，28周DCR为50%，中位DOR为9.2个月，mPFS为8.2个月，mOS为21.5个月，≤2线治疗较2线以上治疗mOS有明显延长，为22.7个月vs16.9个月。下一阶段，MEDIOLA研究将继续探索乳腺癌人群使用奥拉帕利联合德鲁瓦单抗±贝伐珠单抗的疗效和安全性，包括BRCA突变人群、非BRCA突变的HRR突变人群、非BRCA/HRR突变的三阴性乳腺癌人群，期待进一步拓展研究的结果，为乳腺癌豁免化疗提供更广阔的思路。
大势所趋：更多奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂的豪华阵容即将登场
2020年ASCO对奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂进行了深入的探索，一系列更豪华的阵容设计完毕，即将登上舞台。
KEYLYNK-009研究（TPS 596）对晚期三阴性乳腺癌患者，在帕博利珠单抗+化疗一线治疗后的维持阶段，是使用帕博利珠单抗联合奥拉帕利还是化疗进行了探索。本研究分为II期（n=317）与III期（n=615），患者帕博利珠单抗+卡铂+吉西他滨诱导化疗后，再按1:1分组应用帕博利珠单抗联合奥拉帕利或者化疗进行维持治疗，主要终点为PFS和OS，次要终点为BRCA突变人群的PFS和OS，以及患者生存质量及安全性，目前该研究仍在入组中。
KEYLYNK-007研究（TPS 3156）则对奥拉帕利联合帕博利单抗后线治疗HRRm或HRD的实体瘤患者开展了II期、多中心、非随机化、开放性研究，共纳入约300例HRRm或HRD患者，予以奥拉帕利联合帕博利珠单抗方案，直至进展或患者不耐受，主要研究终点为 ORR，次要研究中终点包括DOR、PFS及安全性。该研究将覆盖22个国家，130个地区，仍在入组中，值得期待。
另有一项正在进行中的II期、随机、开放性临床研究（TPS 1102），将对比奥拉帕利是否联合阿特珠单抗对HDR的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，计划入组72例，现已入组47例，奥拉帕利单药组进展后允许交叉至联合用药组，主要研究终点为PFS。
目前，奥拉帕利已经在美国获批用于gBRCA突变，HER-2阴性晚期乳腺癌患者的治疗，弥补了TNBC和HR+ BRCA突变人群长久以来的治疗空白，为患者带来了全新的希望。其特有的诱导免疫反应机制与免疫检查点抑制剂完美契合，在联合免疫检查点抑制剂的豪华阵容里不断开疆拓土，在一线、后线的应用的循证证据也在不断丰富。期待上述奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂的结果能尽快呈现，改善患者生存获益。
专家简介
滕月娥 教授
博士生导师 主任医师 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国抗癌协会CSCO临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制委员会委员
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
京公网安备 11010502033352号