编者按：前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。早期前列腺癌的诊断和治疗均有比较简便、可行的手段，但对于转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等晚期癌症，疾病的生物学分型及个体化治疗、预后的判断、疗效的实时定量监测等仍是临床亟需改进的问题。目前国际公认应尽早考虑对晚期前列腺癌患者，特别是mCRPC患者进行基因检测，包括液体活检或使用新鲜转移灶活检标本进行组织活检。液体活检最初仅包括循环肿瘤细胞（CTC）检测，目前循环肿瘤DNA（ctDNA）等肿瘤标志物的检测也成为了前列腺癌个体化诊疗的一种新手段，今年ASCO大会上多项相关研究报告公布。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院秦晓健教授就今年ASCO大会上三项前列腺癌基因检测新型生物标志物的研究进展和相关探索进行点评，供读者学习。
【abstract 5506】ADT联合orteronel （CYP17抑制剂）或比卡鲁胺的Ⅲ期随机试验（SWOG S1216）结果显示：CTC计数可作为mCSPC患者PSA反应和进展的预后标志。
在SWOG S1216中，患者注册时在知情同意的情况下抽取外周血（基线），并根据标准方案在FDA批准的细胞搜索平台（Menarini）上计数CTC。集中分析CTC计数与两个预先指定的试验中间观察终点的相关性：7个月PSA（7mPSA）≤0.2 ng/ml或0.2-4.0ng/ml或＞4.0ng/ml （总生存期OS的中间终点）；以及无进展生存期（PFS）小于或大于2年。
在7个月PSA分析（n=264）中，38%的男性检测到CTC，且可检测到CTC的中位数为4个。在PFS分析中（n=336），37%的男性检测到CTC，中位数为3个。在测量CTC时，调整疾病负担（有限与广泛）和ADT状态（是否已经开始）后，未检测到CTC的男性达到7个月PSA≤0.2ng/ml的可能性要比基线CTCs≥5的男性高6.1倍（OR 6.1，95%CI 2.1-17.2，p＜0.001），实现2年以上PFS的可能性提高3.7倍（OR 3.7，95%CI 1.7-8.1）。以先前在mCRPC研究中证实的其他截点值进行（CTC=5或CTC=1）分组，本研究的mCSPC患者队列中7个月PSA和2年PFS在组间均具有显著统计学差异。
mCSPC患者治疗开始时的CTC计数对7mPSA（OS的中间终点）以及2年的PFS有很高的预测价值。此研究结果首次来源于大规模前瞻性Ⅲ期临床实验。当整个试验结果全面报道后，可以进行更多的分析。基线CTC计数可作为一个有价值的预后标志物，可以用于筛选对激素治疗反应良好的患者以及发现可能从早期替代干预中受益的患者群体。
【abstract 5507】西海岸前列腺癌梦之队（WCDT）研究结果显示：mCRPC患者的综合甲基化图谱确定了新的前列腺癌表型亚型。
在多中心随机对照研究NCT02432001中，mCRPC患者接受了转移灶活检。对100例mCRPC患者新鲜冰冻组织进行深度全基因组测序（平均深度46x）；将来自同一样本的深度全基因组和转录组测序数据进行配对。对mCRPC患者中甲基组进行无偏分型聚类，并使用Kaplan Meier方法计算每个聚类中患者的存活率。
无偏系统聚类结果显示了几种不同的亚型。22%的mCRPC样本表现出与高甲基化相关的新表观基因组亚型。这种高甲基化（HM）类型与已知参与甲基化的基因（如TET2和Dnmt3b）以及与其他类型癌症（胶质母细胞瘤中的IDH1和结肠癌中的BRAF）高甲基化相关的基因的体细胞突变显著相关。HM组mCRPC患者的生存时间为56.1个月，而非HM组则为35.6个月（P=0.055）。甲基组聚类分析也确定了一个独特的簇，由所有治疗诱导的小细胞/神经内分泌癌患者组成，这是一个先前认为与低生存率相关的亚型。
这项对全基因组、全甲基组和全转录组测序的综合研究，首次全面阐述了甲基化在mCRPC患者中的重要调节作用，并确定了至少两种不同的亚型。甲基化亚型的临床和治疗意义需进行深入探索研究。
【abstract 5508】基于mCRPC患者的Ⅱ期随机对照试验的分析发现：ctDNA动态与治疗反应和影像学无进展生存期（rPFS）相关。
本研究评估了参加A.MARTIN（NCT01485861）试验的患者血浆样本中的ctDNA含量。A.MARTIN试验是一项关于阿比特龙联合或不联合ipatasertib治疗mCRPC患者的Ⅱ期随机对照研究。216例患者在基线时、C3D1期和治疗结束3个时间点分别用无细胞DNA Streck管采集血液。在QIASymphony机器上使用循环DNA试剂盒（Qiagen）从血浆中提取游离DNA（cfDNA）。将提取的25 ng的cfDNA用于文库制备，使用定制设计的58个基因构建富含PI3K/AR通路基因的QIAseq靶向DNA面板（QIAseq）。样品在NextSeq500机器上测序的平均深度为3394x。
基线时ctDNA阳性与rPFS相关（HR：1.8[95%CI 1.3-2.6]，p＜0.011），这种相关性在联合了超过5个基线临床变量后的多因素Cox模型中依然存在（HR：1.6[95%CI1.1-2.4]；p=0.011）。C3D1期ctDNA降低的患者在rPFS方面优于ctDNA增加的患者。（HR=2[95%CI 1.3-3.2]，p＜0.01）。与安慰剂组相比，服用ipatasertib 400 mg组C3D1期ctDNA清除率更高（56.3%Vs 24.4%，p＜0.01）。ctDNA的改变与已确认的最佳总体反应相关（p=0.024）。CR患者的ctDNA下降幅度最大（平均为-23.4%），其次是PR（-16.3%），再次是SD（-4.1%），最后是PD患者（-1.3%）。ctDNA水平的变化与血清乳酸脱氢酶（SLD）（rs=0.289，p=0.05）及PSA的变化（rs=0.33，p＜0.01）存在相关性。在包含PSA变化的多因素Cox分析中，以及在包含SLD变化的独立多因素分析中，ctDNA的变化与rPFS均具有相关性（p＜0.01）。研究还对拷贝数变异进行了研究，并在发生进展的患者样本中观察到了新出现的耐药突变，包括TP53、AR、FOXA、PTEN和PI3K/AKT通路基因的改变。
本研究认为ctDNA分析有助于在基线时识别预后较差的患者，并且可以提供正在治疗患者的治疗反应（CR/PR/SD/PD）以及rPFS的相关信息，此外还能阐明疾病进展过程中出现的耐药机制。
专家点评
目前基因检测中存在的问题包括：如何获得高质量的组织标本，选用哪种检测谱系，以及如何解读检测结果并指导后续诊治。当然，这些问题不只限于前列腺癌，而是基于基因检测的精准医疗的普遍遭遇，但是，生物标志物的研究和基因层面的探索，值得我们在临床科研工作中以更开放的思维去尝试，最终服务于临床病人的诊治。
专家简介
秦晓健
副主任医师，医学博士
国际抗癌联盟青年领袖
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组秘书长
中国泌尿肿瘤智能机器人联合创新中心执行人
中国泌尿肿瘤MDT会诊平台执行人
全国优质医疗卫生服务促进项目前列腺癌专家组总秘书
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
欧洲泌尿外科学会国际会员。
师从叶定伟教授，长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作，擅长前列腺癌微创治疗及泌尿系统肿瘤的多学科诊治，熟悉人工智能在医疗领域的应用，互联网医疗及远程医疗。近年来，在国内外一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表科学论文20余篇，其中SCI收录论文20篇。参与编著学术著作6部，获得专利3项，多次在欧洲泌尿外科年会、欧洲肿瘤学年会、美国泌尿外科年会、世界抗癌大会发言。
诊疗特长:前列腺癌根治术、微创手术及泌尿肿瘤多学科诊治。
科研方向：泌尿系统肿瘤的临床及基础，人工智能在医疗领域的应用，互联网医疗及远程医疗。
获奖情况：前列腺癌方面的研究获得上海市科技进步一等奖、高等学校科技进步奖一等奖、中华医学科技进步奖二等奖、上海医学科技奖二等奖；阴茎癌方面的研究获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技进步二等奖。第五期上海市医务职工科技创新“星光计划”二等奖。第二十八届上海市优秀发明选拔赛职工技术创新成果银奖。2017年复旦大学附属肿瘤医院“十大医务青年”。执行的“中国泌尿肿瘤MDT会诊平台”荣获2017年复旦大学十大医疗服务品牌，上海市医疗服务品牌。
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