亮点一：新组合，新线序，HER2+治疗新模式

 

自上个世纪末曲妥珠单抗问世以来，颠覆了既往HER2+患者预后差的印象，随后小分子TKI类药物进一步弥补了大分子抗体药物的不足，随着T-DM1及DS-8201等ADC药物的问世，HER2领域新的治疗理念又一次震惊了世人，其是否可以第二次引起抗HER2治疗的巨震，让我们拭目以待。

 

【摘要1003】PHOEBE：吡咯替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨

 

Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial.

 

对HER2+转移性乳腺癌患者，随机分为两组接受吡咯替尼+卡培他滨（n=134）或拉帕替尼+卡培他滨（n=133），结果显示，吡咯替尼组vs拉帕替尼组中位PFS分别为12.5个月 vs 6.8个月 (HR 0.39 [95% CI 0.27–0.56]; P＜0.0001)；曲妥珠单抗耐药患者中，吡咯替尼组vs拉帕替尼组中位PFS分别为12.5个月 vs 6.9个月 （HR 0.60 [95% CI 0.29—1.21]），吡咯替尼组腹泻发生率较高，30.6% vs 8.3%。

 

【摘要1036】DESTINY-Breast 01：DS-8201的对HER2阳性转移性乳腺癌的疗效亚组分析

 

Trastumab deruxtecan for HER2-positive metastatic breast cancer: DESTINY-Breast 01 subgroup analysis.

 

DS-8201是一种新型抗体偶联ADC药物，由抗HER2抗体，独特的链接键以及高效能的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。去年SABCS上报道的DESTINY-Breast01的研究，是一项全球多中心随机Ⅱ期研究，对经过多线治疗且100%经T-DM1治疗的184名的HER2阳性转移性乳腺癌患者，接受DS-8201 5.4mg/kg治疗，结果显示ORR可达60.9%，mPFS达16.4个月。本次ASCO大会亚组分析显示，各亚组ORR和mPFS与既往总体结果相似，ORR为46.4%-74.5%，mPFS为12.3-18.1个月。与更好的ORR、DOR、mPFS相关的因素包括激素受体阳性状态、更少的既往治疗线数、一二线治疗曾接受帕托珠单抗治疗、正常的肝肾功能。而年龄、种族、地区、ECOG评分、HER2 IHC3+状态、孕激素受体状态、既往对T-DM1的反应以及是否有脑转移病史则不影响患者疗效。在数据截止时间，48例进展的患者中，最常见转移部位为肝、肺和淋巴结转移，仅8%（4例）的患者出现脑部进展。治疗过程中ERBB2拷贝数降低与患者缓解相关。本结果再次证实了DS-8201对各亚组的卓越疗效。

 

【摘要 TPS1100】DS-8201联合pembrolizumab治疗晚期乳腺癌与NSCLC

 

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in combination with pembrolizumab in patients with advanced/metastatic breast or non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase Ib， multicenter， study.

 

鉴于DS-8201在Destiny-Breast01中的突出表现，近期FDA批准其对于HER2+不可切除或转移性乳腺癌≥2线治疗的适应症，但在HER2低表达乳腺癌或HER2表达的NSCLC，鲜有抗HER2治疗的研究报道。本研究对ADC药物与免疫抑制剂联合治疗进行初步探索，对晚期乳腺癌和NSCLC患者予以DS-8201联合pembrolizumab。入组患者分为4组，分别是乳腺癌两组，T-DM1治疗进展的HER2+乳腺癌组（IHC 3+ or IHC 2+/ISH+），标准治疗进展的HER2低表达乳腺癌组（IHC 1+ or IHC2+/ISH-）；以及NSCLC 两组，既往未使用抗PD-1/PD-L1及抗HER2治疗的HER2表达（IHC ≥ 1+）组或HER2突变组。第一阶段主要终点是安全性，第二阶段主要终点是ORR，研究正在进行中。

 

【摘要553】NGS，为HER2低扩增分层

 

Next-generation sequencing (NGS) identifies a new breast cancer subtype with HER2 low-amplification status as a candidate for targeted therapy

 

随着DS-8201对HER2低扩增患者疗效的显现，对HER2状态准确的分层迫在眉睫。本研究对774例患者进行了NGS检测和IHC/FISH检测，并根据2018年ASCO/CAP指南对HER2状态进行划分。结果显示，当NGS检测HER2扩增值为≤2.62个拷贝数（CN），即相当于IHC/FISH检测的HER2阴性；当HER2 拷贝数≥3.62，则相当于HER2阳性；HER2 NGS在2.62-3.62之间则定义为HER2低扩增。故NGS可以为HER2检测提供更精确的分层。

 

亮点二：精准落地，精确评估，HR+治疗新思路

 

从早期新辅助、精准预测到晚期转移性疾病的生存分析，无一不补充了HR+治疗全程的版图，特别是晚期内分泌治疗研究，奠定了氟维司群联合CDK4/6抑制剂一线治疗地位，并探索了CDK4/6抑制剂耐药后的治疗方案，使我们对HR+患者有了更加全面深入的了解。

 

【摘要1006】BYLieve：首次证实Alpelisib联合氟维司群在既往CDK4/6抑制剂经治的HR+ HER2- PIK3CA突变的晚期乳腺癌的疗效与安全性

 

Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+)， human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results.

 

Alpelisib是一种PI3Kα拮抗剂，SOLAR-1研究初步显示了获益的效果。BYLieve研究是II期，开放标签，非对照研究，纳入HR+，HER2-PI3KCA突变ABC患者，既往使用过CDKi+AI/FUL，或者系统性化疗or内分泌治疗，本次报导既往使用CDKi+AI进展的这部分患者接受ALP+FUL的数据。本次报告的121例患者前期均接受过CDKi+AI治疗，中位随访11.7个月显示，患者6个月无进展生存率达50.4%，主要不良反应为腹泻、高血糖等。目前研究仍在继续，现有结果初步支持该方案的疗效与安全性。

 

【摘要 1061】MONARCH-2亚组分析：abemaciclib+氟维司群治疗晚期一线HR+、HER2-晚期乳腺癌再添新证

 

MONARCH 2: Subgroup analysis of patients receiving abemaciclib + fulvestrant as first- and second-line therapy for HR+， HER2- advanced breast cancer.

 

晚期HR+、HER2-乳腺癌患者分别予以abemaciclib +氟维司群（AF组）和安慰剂+氟维司群（F组），AF组vs F组，一线用药265 vs 133例，二线用药170 vs 86例。亚组分析显示，一线患者两组间PFS (HR: 0.57; 95% CI:0.45， 0.73) ， OS (HR: 0.85; 95% CI:0.64， 1.14)；二线患者PFS: （HR: 0.48; [95% CI: 0.36， 0.64]）， OS（ HR: 0.66 [95% CI: 0.46， 0.94]）。在一线患者中，预后较差的患者AF组观察到的PFS和OS的改善更明显。

 

【摘要1054】MONALEESA-3&7：ribociclib +内分泌治疗对内脏转移的晚期乳腺癌患者带来的生存获益

 

Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) with visceral metastases (mets)， including those with liver mets， treated with ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) in the MONALEESA(ML)-3 and -7 trials

 

ML-3研究中，绝经后患者按2:1随机分别接受ribociclib +氟维司群（RIB组）vs 安慰剂+氟维司群（PBO组）。对于RIB组与PBO组，内脏转移分别为293例vs 147例，中位OS 41.0个月vs 39.4个月，HR=0.804。肝转移患者分别为134例 vs 63例，中位OS 36.1个月vs 24.1个月，HR=0.629。

 

ML-7研究中，绝经前患者按1:1随机分别接受瑞博西利+内分泌治疗（RIB组）vs 安慰剂+内分泌治疗（PBO组）。对于RIB组与PBO组，内脏转移分别为150例vs 142例，中位OS 尚未达到vs 39.9个月，HR=0.698。肝转移患者分别为83例 vs 87例，中位OS 尚未达到vs 33.6个月，HR=0.531。

 

【摘要1007】PARSIFAL：激素受体阳性转移性乳腺癌，哌柏西利+氟维司群vs哌柏西利+来曲唑旗鼓相当

 

PARSIFAL: A randomized， multicenter， open-label， phase II trial to evaluate palbociclib in combination with fulvestrant or letrozole in endocrine sensitive patients with estrogen receptor (ER)[+]/HER2[-] metastatic breast cancer

 

486例初治内分泌治疗敏感性ER+、HER2-转移性乳腺癌，随机分组后分别接受哌柏西利+氟维司群（PF）vs哌柏西利+来曲唑（PL）。中位随访32个月后，mPFS PF vs PL=27.9个月 vs 32.8个月 (HR: 1.1; 95% CI， 0.9-1.5; P=0.321)；4年总生存率 PF vs PL=67.6% vs 67.5% (HR: 1; 95% CI， 0.7-1.5; P=0.986)；疗效与不良反应两组均类似，无差别。

 

【摘要594】基于SAFIA结果：Oncotype Dx RS评分对新辅助内分泌治疗的预测

 

Prediction of response to neoadjuvant hormonal therapy (NAHT) using upfront oncotype Dx recurrence score (RS): Results from the SAFIA phase III trial.

 

尽管内分泌治疗是乳腺癌的基础治疗，但新辅助内分泌并不被认为是标准疗法，本研究筛选SAFIA研究中RS＜31分接受氟维司群+戈舍瑞林新辅助治疗的LuminalA/B HER2-乳腺癌患者238例。其中177例进行了缓解率验证：CR 9例（5%），PR 105例（59%），MR 56例（32%），NR 7例（4%）。故对于此类人群，基于Oncotype DX RS评分＜31的采用NAHT，96%的患者可以得到缓解，但RS评分与缓解率间暂未发现相关性，RS评分＞31分的相关研究亦在进行中。

 

【摘要e12626】NEST：戈舍瑞林+他莫昔芬新辅助治疗远期获益看好

 

Neoadjuvant endocrine therapy versus neoadjuvant chemotherapy in young women with breast cancer: Prognosis and axillary node surgery.

 

本研究纳入了绝经前的ER阳性、HER2阴性、淋巴结阳性乳腺癌患者，随机接受AC-T（n=95）或接受戈舍瑞林+他莫昔芬（n=92）的新辅助治疗，两组基线相似，新辅助内分泌治疗对远期预测有显著改善（HR = 8.3，95％CI：1.72-18.38；P = 0.021），其他表现类似。

 

 

 

 

亮点三：基因靶标是关键，PARPi治疗新尝试

 

近年来乳腺癌的发展越来越朝向精准个体化治疗，区别于以往全面大覆盖的方式，此方式为代表的就是PARPi，利用基因检测技术定位适宜人群是其根本。

 

【摘要1002】TBCRC：奥拉帕利靶标基因拓展，靶向DDR通路多个基因

 

TBCRC 048: A phase II study of olaparib monotherapy in metastatic breast cancer patients with germline or somatic mutations in DNA damage response (DDR) pathway genes (Olaparib Expanded).

 

本研究对DDR通路不同基因突变的转移性乳腺癌使用奥拉帕利单药进行了探索，研究入组54例患者，队列1包括非BRCA1/2的胚系DDR通路基因突变，队列2包括体系DDR通路基因突变或BRCA1/2突变，患者均接受奥拉帕利单药治疗直至进展或不耐受。结果显示队列1 ORR为29.6%，队列2为38.5%。不同的突变基因中gPALB2和sBRCA突变可预测反应，仅CHEK2和ATM突变未见应答。具体突变基因响应如下：

 

 

【摘要TPS1102】奥拉帕利+pembrolizumab治疗HDR缺陷的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌

 

Trial in progress: A phase II open-label， randomized study of PARP inhibition  (olaparib)  either alone or in combination with anti-PD-L1 therapy (atezolizumab) in homologous DNA repair (HDR) deficient， locally advanced or metastaticnon-HER2-positive breast cancer

 

DNA的修复能力可能会影响对免疫检查点的识别和敏感性，在HDR缺陷的肿瘤中抑制PARP可以通过STING依赖性抗肿瘤免疫反应触发抗肿瘤免疫，故当PARP抑制剂与PD-1抗体联合时，PARP抑制剂的作用会增强，也会增强抗肿瘤免疫反应。故本研究对具有HDR缺陷的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者分别使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合pembrolizumab进行探索，主要终点为PFS，目前已入组了47例患者。

 

【摘要1087】LUCY：奥拉帕利单药用于HER-2阴性gBRCA突变患者的真实世界临床研究

 

Real-world clinical effectiveness and safety of olaparib monotherapy in HER2-negative gBRCA-mutated metastatic breast cancer: Phase IIIb LUCY interim analysis.

 

本研究入组HER2-、gBRCAm的转移性乳腺癌患者252例，接受过≤2线的蒽环或紫杉治疗，或内分泌治疗无效的HR+患者，予以奥拉帕利单药治疗，中位治疗时间7.9个月。中期分析显示，中位PFS 8.1个月，中位TFST（到首次序贯治疗或死亡的时间）9.7个月，CRR（临床缓解率）48.9%，主要不良反应为恶心、呕吐、贫血等。本研究证实在真实世界中，奥拉帕利在HER2-gBRCAm转移性乳腺癌患者的应用疗效及安全性与OlympiAD研究一致，支持奥拉帕利作为gBRCAm晚期乳腺癌患者的替代化疗方案。

 

 

 

 

亮点四：靶向免疫齐开花，TNBC治疗新手段

 

近年来TNBC领域成为研究热点，其中以PD1/PD-L1为核心的研究层出不穷，一次又一次地刷新着TNBC治疗领域疗效地新纪录，今年ASCO大会不乏诸多亮点研究

 

【摘要1000】KEYNOTE-355：免疫治疗联合化疗治疗转移性三阴乳腺癌疗效初显

 

KEYNOTE-355: Randomized， double-blind， phase III study of pembrolizumab +  chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer.

 

本研究对局部复发不可手术或转移性的初治三阴性乳腺癌患者按照2：1随机分组接受pembrolizumab+化疗（n=566）vs 安慰剂+化疗（n=281）。结果显示，对于CPS≥10人群，免疫治疗组vs化疗组mPFS分别为9.7个月vs5.6个月；对于CPS≥1人群，mPFS分别为7.6个月vs5.6个月，均具有极显著差异，OS尚未成熟，严重不良反应发生率分别为68.1% vs 66.9%。证实了免疫治疗联合化疗的有效性和安全性。

 

【摘要TPS596】KEYLYNK-009：晚期三阴乳腺癌pembrolizumab+化疗一线治疗后，是联用奥拉帕利还是化疗维持？

 

KEYLYNK-009: A phase II/III， open-label， randomized study of pembrolizumab (pembro) plus Olaparib vs pembro plus chemotherapy after induction with first-line pembro plus chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC).

 

免疫治疗联合化疗是局部晚期不可切除或转移性三阴乳腺的一线治疗手段，但高效低毒的维持治疗手段尚未形成。TNBC中BRCA突变患者使用奥拉帕利颇具成效，已有少量数据显示PD-1抑制剂联合奥拉帕利可取得一定疗效。本研究对此类患者进行Ⅱ/Ⅲ期临床研究，在一线使用pembrolizumab+化疗后，再分别联合奥拉帕利或化疗进行维持，主要终点为PFS和OS，次要终点为BRCA突变人群PFS和OS，以及患者生存质量及安全性。

 

【摘要TPS1109】CAPItello290：Capivasertib+紫杉醇一线治疗转移性三阴乳腺癌

 

A phase III trial of capivasertib and paclitaxel in first-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer (CAPItello290)

 

TNBC中PI3K/AKT/PTEN信号通路经常被激活，主要通过PTEN缺失和PI3K/AKT突变引起，通常与不良预后存在关联，抑制AKT通路可以增加化疗用于TNBC的疗效，减少耐药。本研究评估Capivasertib+紫杉醇一线治疗转移性三阴乳腺癌的疗效与安全性，对初治患者随机分组后分别予以Capivasertib+紫杉醇或安慰剂+紫杉醇治疗，直至进展、不耐受或死亡。研究主要终点为PFS与OS，次要终点包括安全性和耐受性，至第二次进展或死亡的时间，客观缓解率，缓解持续时间和临床受益率。

 

【摘要507】SYSUCC-001：可手术三阴乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持治疗

 

Phase III trial of metronomic capecitabine maintenance after standard treatment in operable triple-negative breast cancer (SYSUCC-001).

 

在可手术的三阴乳腺癌进行标准的局部/系统/姑息治疗后，随机分为观察组（n=213）和卡培他滨节拍化疗组（n=221，予以卡培他滨650mg/m2 bid，持续1年）。中位随访56.5个月显示，卡培他滨节拍维持治疗组vs观察组，5年DFS = 83% vs. 73% （HR， 0.63; 95% CI， 0.42 to 0.96; p=0.027)；5年DDFS=85% vs. 76%，（HR， 0.56; 95% CI， 0.37 to 0.90; p=0.016)；5年OS = 85% vs. 81%（ HR， 0.74; 95% CI， 0.47 to 1.18; p=0.203)；患者可耐受。证实卡培他滨节拍维持治疗安全有效。

 

以上即是本次ASCO大会乳腺癌领域内科治疗的主要内容预告，欢迎业界同仁共同关注，共同探讨，共同进步。

 

专家简介

 

耿翠芝

主任医师  教授   博士生导师  医学博士

河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院副院长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会河北省乳腺癌专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常务委员

中华医学会河北省外科分会常务委员

《中华乳腺病杂志》、《中华外科杂志》、

《中国肿瘤临床》编委，《中华全科医师杂志》通讯编委

从事普通外科、肿瘤外科和乳腺外科的工作，2005年～2006年在美国德克萨斯大学 M.D  Anderson Cancer Center乳腺中心学习，现为全国重点专科—河北医科大学第四医院外科的学术带头人。