编者按：2020年ASCO年会将于5月29~31日以线上会议形式举行，在这场国际肿瘤学的奥斯卡盛典上，多项由中国专家牵头的研究入选各类会议汇报。空军军医大学西京医院李南林教授团队的一项入选壁报展示的体外研究发现，氟维司群联合化疗在ESR1 Y537S突变、P53野生型的乳腺癌中可以发挥更好的疗效，将为ER阳性乳腺癌提供新的治疗策略。
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球肿瘤学领域最受关注的年度盛会之一，是全球规模最大、最具权威的肿瘤学会议。近日，第56届美国临床肿瘤学会（ASCO 2020）摘要入选结果正式公布，空军军医大学西京医院李南林教授团队与哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute合作的一项临床前转化研究的初步结果，将以壁报形式在本次会议上公布。
ESR1突变已经被证实与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关，在经过至少一线内分泌治疗的转移性乳腺癌患者中，ESR1 LBD突变的阳性率在54%左右，检出率最高的几个突变位点依次为D538G、Y537S、Y537N、Y537C，在对ESR1 LBD突变的功能进行评估后，研究证实Y537S位点突变型ER的活性最高，表现为非配体依赖的固有活性，雌激素缺乏条件下，野生型ER活性弱，但突变型ER仍显示出ER反应元件依赖的转录及靶基因表达，活性约为野生型的30-60倍，其转录调控的下游基因相比ESR1野生型也发生了变化。
图1. Y537S是ER突变的高频位点
（Weiyi Toy et al， Cancer Discovery 2016）
近几年研究发现ESR1 Y537S突变不仅对传统的内分泌治疗耐药，而且也会对最新的CDK4/6抑制剂产生耐药。对于晚期转移性患者，内分泌或靶向治疗失败后挽救化疗成为不得不面对的选择，但化疗期间ER信号通路仍处于非依赖配体的持续激活状态并会进一步促进肿瘤的增殖，此时可否考虑联合应用内分泌治疗药物？联合用药能否有更好的临床效果?为了回答以上这些问题，空军军医大学西京医院李南林教授与来自哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute 的乳腺癌专家Rinath Jeselsohn开展合作，主要研究工作在 Myles Brown实验室完成。
研究者首先通过Crisper Knock In技术建立了两种稳定表达Y537S点突变的ER阳性乳腺癌细胞系MCF7 Y537S和T47D Y537S，同时测试了临床上常见的几种内分泌治疗药物与化疗药物在这两种细胞系中的药物敏感性，发现Y537S突变对内分泌治疗不敏感，IC50是野生型的50-100倍，但对化疗的敏感性与野生型相比差异不大（如图2）。
图2. ESR1 Y537S突变分别对内分泌和化疗药物的敏感性（图2A：乳腺癌内分泌治疗药物结构；图2B：内分泌药物在MCF7和MCF7 Y537S突变中的IC50；图2C：化疗药物在MCF7和MCF7 Y537S突变中的IC50）
研究人员利用Bliss药物协同效应实验测试氟维司群与三种化疗药物（5-FU、阿霉素、紫杉醇）在MCF7、T47D、MCF7 Y537S、T47D Y537S细胞系以及MCF7 P53敲除细胞系中的药物相互作用，发现只有在P53野生型细胞中氟维司群与化疗具有药物协同作用，同时拥有Y537S突变的细胞系具有更高的协同效应分数，而无论P53突变还是P53敲除后，氟维司群与化疗均为拮抗作用（如图3）。
图3. 氟维司群与化疗的协同作用依赖于P53基因的功能（图3A 氟维司群联合化疗在MCF7 P53野生型细胞系中具有协同作用且Y537S突变具有更高的协同效应分数；图3B 氟维司群联合化疗在T47D P53突变细胞系中具有拮抗作用；图3C 氟维司群联合化疗在MCF7 P53敲除细胞系中具有拮抗作用；图3D 氟维司群与化疗的协同效应汇总）
细胞周期实验显示在P53野生型的MCF7与MCF7 Y537S细胞系中，氟维司群与化疗联合具有更高的G0/G1期阻滞（图4）。
图4. 氟维司群联合化疗细胞周期的变化
细胞凋亡实验也显示在P53野生型的MCF7与MCF7 Y537S细胞系中，氟维司群与化疗联合具有更高的凋亡比例（图5）。
图5. 氟维司群联合化疗细胞凋亡的变化
综上研究，李南林教授团队与Rinath Jeselsohn团队共同发现氟维司群联合化疗在ER阳性、P53野生型乳腺癌细胞系中具有协同效应，同时拥有ESR1 Y537S突变的细胞系具有更高的协同效应分数；细胞G0/G1期阻滞和细胞凋亡增加可能是这两种药物发挥协同作用的主要机制。因此，对于ESR1 Y537S突变、P53野生型的乳腺癌患者，氟维司群联合化疗或许可以发挥更好的作用，但仍需进一步动物实验和临床试验研究证实。
专家简介
李南林
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、秘书
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
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