当年伊马替尼作为小分子靶向药物横空出世，彻底改变慢性粒细胞白血病患者生存现状，开启小分子靶向药物时代1，2；靶向治疗药物不断在各种肿瘤治疗中实现新的突破。卵巢癌作为恶性程度最高的妇科肿瘤，却迟迟未看到靶向治疗时代的到来。
卵巢癌治疗难，主要体现在两点。一是缺乏早期筛查手段，没有典型症状，被诊断时几乎都是晚期，给治疗带来挑战；二是卵巢癌极易复发，在目前经典的标准疗法下（肿瘤细胞减灭术和卡铂+紫杉醇化疗），70%的患者会在3年内复发，一旦复发通常会不断复发，治疗也会越来越困难3-5。抗血管生成曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却未达到长期控制的目标6，7。直到这几年PARP抑制剂的出现，给卵巢癌治疗带来巨大变化8-10。2018年8月，全球上市首个的PARP抑制剂——奥拉帕利，在中国获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗11。在此，我们对奥拉帕利在这一适应症的研究数据，进行简要回顾。
在发现PARP抑制剂和BRCA基因突变的“合成致死”效应后，单药PARP抑制剂治疗各种肿瘤的探索掀起一股热潮12，13。2009年NEJM杂志上发表的第一篇奥拉帕利的1期临床研究中，15名携带BRCA基因突变的复发性卵巢癌患者，其中8名患者获得影像学客观缓解，缓解率达到54%，显示出奥拉帕利对于这一人群的显著疗效14。2010年，JCO杂志发表另一篇奥拉帕利的1期临床研究，在46名可评估的携带BRCA突变的复发卵巢癌患者中，不同的铂敏感状态的患者呈现出不同的疗效，铂敏感患者的ORR达到69%，铂耐药患者为45%，而铂抵抗患者仅为23%15。由此可以看出铂敏感状态与奥拉帕利疗效的相关性。
首位接受奥拉帕利治疗的卵巢癌患者（41号病人），该患者携带BRCA1突变，接受奥拉帕利治疗4个月后病灶完全消失，持续1年14
奥拉帕利治疗复发卵巢癌的客观缓解，与患者铂敏感状态相关15
Study19研究作为第一项评估PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的大型随机对照临床试验，是PARP抑制剂用于卵巢癌治疗开发过程中的里程碑之一。由于此前发现铂敏感状态与疗效的相关性，该研究入组的患者不再要求患者必须携带BRCA基因突变，而是以铂敏感复发并在含铂化疗后达到CR或PR作为入组标准8。
Study19的主要研究结论为8，16：
1、奥拉帕利可显著降低疾病进展或死亡风险达到65%（相比安慰剂组）；
2、显著延长中位PFS至近2倍，8.4 VS 4.8个月；
3、13%的患者可长达5年不进展，安慰剂组仅1%，且长期获益与BRCA突变无关。
在Study19研究中，中位PFS延长的数值为3.6个月，看似并不长，但却被认为是非常成功的一项临床研究8。原因在于当看待一项研究的疗效数据时，需要客观看待研究设计和入组患者情况等因素。Study19作为第一项评估PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中的疗效和安全性，在当时具有相当的前沿性，被后续其他PARP抑制剂的临床研究作为参考17，18。Study19对入组的患者并没有做非常严格的限制，对比后续的其他类似研究来看，患者基线条件相对较差。超过一半以上的患者为≥3线以上的后线患者，含铂化疗后仅为PR（携带影像学病灶）的患者比例也为大多数，并且研究入组标准中并没有设置残留病灶的大小，而这些因素都被公认可显著影响卵巢癌疾病预后。对比后期尼拉帕利的NOVA研究，可见两者在这些因素中的明显差异8，17。
Study19和NOVA研究入组患者基线条件对比8，17
另一方面，Study19的重要意义在于观察到的长期疗效，13%的患者在5年时仍未进展，对比安慰剂组仅1%16。对于卵巢癌患者而言，复发通常就意味着不断地复发，二线治疗的中位PFS仅10.2个月（包含化疗时间），而三线治疗仅6.4个月19。13%的患者超过6年疾病无进展，是非常难能可贵的疗效，为一部分复发患者带来长期控制疾病的希望。并且亚组分析显示，这15名5年未进展的患者中，6名（40%）为BRCA突变阴性的患者，提示BRCA突变并不能非常准确的预测奥拉帕利的疗效20。
Study19研究中，奥拉帕利使13%的铂敏感复发患者5年不进展16
在Study19之后，SOLO2研究进一步评估了奥拉帕利维持治疗的疗效，入组的患者为携带BRCA基因突变的铂敏感复发患者。BRCA基因突变作为同源重组缺陷（HRD）的常见类型，与PARP抑制剂的协同作用已被充分证明，因此SOLO2中的疗效数据非常惊艳9。
SOLO2的主要研究结论为（相比安慰剂组）9：
1、奥拉帕利可显著降低疾病进展或死亡风险达到70%；
2、显著延长中位PFS至19.1个月（独立盲法评估为30.2个月）VS 5.5个月；
3、70%的患者可长期接受初始原剂量治疗。
奥拉帕利作为PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的开拓者，不断地探索各种治疗方案，铂敏感复发维持治疗是其中非常关键的适应症，其背后的铂敏感与PARP抑制剂疗效的相关机制也在不断革新，引发出非常多可值得探讨的问题21。无论如何，在现阶段下，奥拉帕利等PARP抑制剂为铂敏感复发性卵巢癌带来了新的治疗选择22，希望能为这部分患者带来福音。
2020年1月1日，新版国家医保开始执行，其中奥拉帕利的适应症用于这部分患者的适应症被纳入国家医保，这也将在很大程度上改善患者对这一新型药物的可及性23。
注：2020年奥拉帕利纳入医保的适应症为：铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者经含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的维持治疗。
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11. 利普卓（奥拉帕利片）说明书
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京公网安备 11010502033352号