编者按：NTRK是近年来新发现的少见突变，目前已经证实，拉罗替尼对携带NTRK融合的实体瘤患者有效。Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物。近期，Lancet Oncology杂志发表的一项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。《肿瘤瞭望》对全文进行摘要编译，以飨读者。

 

 

 

原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合是一种少见的驱动基因突变，在肉瘤及非小细胞肺癌(NSCLC)中是一个潜在的治疗靶点。这一突变最先发现于结直肠癌，在实体瘤中的突变率约为0.3%，但在不同的实体瘤中存在差异。2018年11月，美国FDA加速批准了拉罗替尼治疗携带NTRK融合的实体瘤患者。但拉罗替尼治疗有脑转移患者的数据有限。Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及TRKA、TRKB、TRKC融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好，在动物实验中，该药的血脑浓度比例为0.43-1.90。目前有3项(1期的ALKA-372-001、STARTRK-1及2期的STARTRK-2研究)正在进行的试验评估了Entrectinib的疗效及安全性。这项汇总分析基于这三项试验的结果，探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合患者的疗效及安全性。

 

研究方法

 

这项研究纳入的所有患者均为携带NTRK融合的实体瘤患者，PS评分0-2分。接受Entrectinib的治疗剂量至少为600mg，每日一次的推荐剂量或更高。NTRK的检测可通过FISH、定量PCR，基于DNA或者RNA的测序进行。症状得到控制的脑转移或无症状脑转移的患者可以入组。对于有症状且接受糖皮质激素治疗的脑转移患者，若激素剂量在过去2周未增量，则患者可以入组。有QT间期延长、间质性肺疾病、恶性肿瘤病史的患者排除入组。研究的主要共同终点为独立评审委员会评估ORR及反应持续时间(定义为首次CR或PR的时间至疾病出现影像学进展或患者死亡的时间)，关键次要研究终点包括PFS、OS、至中枢神经系统(CNS)进展时间(定义为治疗开始至出现CNS影像学进展的时间或患者死亡)及安全性。

 

 

最终，该研究共纳入54例患者，包括10种瘤种及19种不同的组织学类型疾病，其中肉瘤、NSCLC的比例分别为24%和19%(图1)，患者的中位随访时间为12.9个月。按融合类型而言，ETV6-NTRK3占46%，TPM3-NTRK1和TPR-NTRK1分别占7%，仅有1例患者携带NTRK2的融合。

 

图1. 纳入患者的类型及比例

 

患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。携带NTRK1和NTRK3融合的患者，其ORR相似，分别为59%和58%，1例携带NTRK2融合的患者接受Entrectinib治疗后疗效评估为SD，缓解深度为-2%。

 

图2. 患者的ORR、DCR及瀑布图

 

患者中位缓解持续时间为10.0个月。末次随访时，分别有29例和16例患者出现疾病进展或死亡，患者中位PFS及OS分别为11.0个月和21.0个月(图3)。

 

图3. 患者的中位反应持续时间、PFS及OS

 

研究者评估有12例患者基线存在CNS转移，独立评审委员会评估的ORR为50%，DCR为83%，有无颅脑转移的患者ORR相似。中位至CNS进展时间为17.0个月；独立评审委员会评估有11例患者存在基线CNS转移，独立评审委员会评估的颅内ORR为55%。

 

就携带NTRK融合的这部分患者的安全性来讲，多数不良反应为1-2级，最常见3-4级不良反应为体重增加(10%)和贫血(12%)。10%的患者出现严重不良反应。4%的患者因不良反应导致Entrectinib治疗终止，40%的患者因不良反应导致剂量降低，其中以贫血为最常见原因(7%)。未出现因治疗导致的死亡事件。

 

 

精准医学基于分子类型对实体瘤的分类越来越细，在肺癌领域已经发现了包括NTRK融合在内的10余种不同的驱动基因突变。由于这部分患者突变比例比较低，因此与EGFR、ALK等通路相比，NTRK融合患者的靶向治疗选择相对较少。在这项研究中，笔者有几点思考：

 

首先，融合类型对于Entrectinib的疗效是否有影响尚不确定。从既往针对ALK这条通路的研究来看，融合伴侣对靶向治疗的效果有影响。针对NTRK融合，从现有的数据来看，携带NTRK1和NTRK3融合的患者接受Entrectinib治疗的ORR相似，而携带NTRK2融合的患者仅有1例(疗效评估为SD)，因此，笔者认为基于现有的数据尚无法完全确定NTRK融合伴侣对患者疗效的影响；

 

其次，Entrectinib治疗剂量与疗效的相关性如何目前也尚不明确。这项研究纳入接受600mg，每日一次治疗剂量的患者入组，而更高的剂量是否可以带来疗效的提高尚不明确。尤其针对有CNS转移的患者，加量治疗是常见的治疗策略，针对这部分患者，Entrectinib提高治疗剂量后是否会导致缓解率的提高有待于进一步探索和分析，加量后的安全性同样需要考虑；

 

最后，这项研究中，NTRK的检查方法较多，包括了FISH、定量PCR及基于DNA/RNA的测序技术等，而不同的检测技术有不同的敏感度及特异度，且FISH检测只能发现特定的突变，不能发现未知的突变，而测序的深度等参数同样对检出率有影响。

 

总体来讲，Entrectinib是携带NTRK融合患者的潜在治疗选择之一。

 

文献来源：

 

Lancet Oncol.2019 Dec 11. pii: S1470-2045(19)30691-6. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6. [Epub ahead of print]