《肿瘤瞭望》：2019年SABCS进一步深入研究了乳腺癌的发病、转移机制，请谈谈乳腺癌耐药复发的基础研究进展？对未来治疗有何指导意义？

 

 

余科达教授：乳腺癌研究的终极命题，就是乳腺癌的发生和转移。在这两个永恒的主题之下，有很多工具帮助我们去探究，比如基因表达谱、二代测序、单细胞测序、基因表观组学、蛋白组学等。我作为临床医生，会关心两件事情，第一是乳腺癌的本质和分类；第二是乳腺癌的耐药和复发

 

自2000年Peron教授将乳腺癌四分型以后，后续研究者继续在四分型下面发展出不同的分型，首当其冲的是三阴性乳腺癌（TNBC）。2011年范德堡（Vanderbilt）大学Pietenpol教授课题组揭示了TNBC的6-7分型。然而近十年过去了，基于全基因表达的乳腺癌子分型如何转化为临床应用仍进展缓慢。2019年3月，复旦大学肿瘤医院提出了TNBC四个亚型，并针对不同的靶点制定了不同的治疗策略，后续对应的FUTURE临床研究也在开展。另外，Luminal型和HER阳性型虽然还没有构建亚型体系，但已经初见端倪。例如，HER2阳性乳腺癌如果用PAM50检测也能分出很多亚型。未来通过二代测序、单细胞测序、蛋白组学学辅助以功能学实验，将实现更精准的分类，从而搞清楚乳腺癌是什么，靶点是什么，怎么治疗。除了肿瘤本体的研究，肿瘤本体、肿瘤微环境和宿主免疫体系，三者的关系，共同构成了当下肿瘤学研究更为庞达和精深的体系，也是我寻找抑制转移，克服耐药的重要研究对象。虽然我们在讲治愈，每一次耐药的解决也都离治愈更进一步，但离真正治愈还相去甚远，既有希望，也有困境。

 

当下主要的困顿，也成就了我们未来的研究方向。第一，对于Luminal型治疗方案的最终归宿仍是化疗，当三四线内分泌治疗耐药后，只能选择化疗。AI、他莫昔芬、氟维司群、CDK4/6抑制剂、依维莫司相继耐药后，新的内分泌靶向药及其联合方案仍需探索，很欣喜的是2019年SABCS已经在综合和探究CDK4/6抑制剂耐药后的问题。第二，对TNBC，免疫治疗药物阿替利珠单抗在Impassion130取得阳性结果，却在Neo TRIP取得阴性结果，在新辅助和晚期乳腺癌中的结果处于冰火两重天，对内在有效和无效的机制以及Marker仍需探索。在TNBC的一片繁花似锦下面仍暗潮汹涌，例如，间质干细胞亚型目前仍然缺乏进展，化疗耐药非常突出；LAR型虽然号称抗雄治疗有效，但是疗效都以疾病稳定为主，很少看到高效退缩。今年SABCS还公布了雄激素受体在雌激素受体阳性患者中有正面的抑制肿瘤价值，提示单个分子在不同肿瘤亚型中可能扮演不同角色。第三，对于HER2阳性乳腺癌的中心法制仍是抗HER2，曲妥珠单抗的出现将DFS 提高了6-10%之多，帕妥珠单抗进一步增加了2.8%，耐药后还有TKI、T-DM1以及T-DXd。T-DM1与T-DXd本质上仍是曲妥珠单抗联合化疗。经历了一圈靶向药物治疗，最终却回到了已耐药曲妥珠单抗耦联一个更毒的化疗药，以取得更好疗效，靶向药物仅仅扮演了“定点寻找”而非“靶向杀灭”的作用。HER2通路下游耐药机制仍是我们未来方向所在。

 

《肿瘤瞭望》：基础研究使乳腺癌的治疗逐渐明晰和精准，抗HER2治疗作为靶向治疗的典型，在双靶、ADC药物的推动下走向治愈，请谈谈本次会议中有哪些重磅研究将改变HER2阳性乳腺癌的诊疗格局？

 

 

徐莹莹教授：一如既往，HER2阳性乳腺癌仍然是会议的热点话题，通过梳理既往和本次会议报道的研究，HER2阳性乳腺癌的诊疗思路更加清晰。虽然HER2阳性亚型整体占比不高，却是一类高侵袭性的乳腺癌亚型。曲妥珠单抗的问世，改写了HER2阳性乳腺癌的历史，随后，帕妥珠单抗、小分子TKI类药物、抗体偶联药物的上市，都在逐步改善HER2阳性乳腺癌的预后，使更多患者走向治愈。

 

早期HER2阳性乳腺癌仍在做加减法的探索， 2019年SABCS会议报道了APHINITY 6年的研究结果，双靶较单靶组6年iDFS的绝对获益达到2.8%，主要获益人群为淋巴结阳性患者，且激素受体阴性和阳性亚组都有获益。另外，会议的一项poster（P1-18-01）对5项HER2阳性乳腺癌新辅助研究做了荟萃分析，3年DFS结果表明，新辅双靶-辅助双靶最高（94.4%），其次为新辅双靶-辅助单靶（82%），新辅单靶-辅助单靶最低（69.1%）。夯实了妥妥双靶在早期HER2阳性高危乳腺癌的治疗格局。而HER2阳性淋巴结阴性小肿瘤五年BCSS能达到97%以上，能否对这些低危患者做治疗的减法？APT研究首先进行了“减化”尝试，单药紫杉醇联合曲妥珠单抗7年DFS可达93.3%。2019年SABCS会议报道的ATEMPT研究，针对Ⅰ期HER2阳性乳腺癌辅助治疗，比较了T-DM1和TH方案，3年DFS分别为97.7%和92.8%，安全性方面T-DM1组中性粒细胞减少发生率更低，但胆红素升高、血小板降低的发生率更高。所以，T-DM1究竟如何来用，是辅助长期治疗，还是像KRISTINE研究一样在早期的新辅助治疗中短程应用，还需要进一步探索。总之，早期HER2阳性乳腺癌应依据疾病风险选择不同的治疗模式，并进行全程管理。比如腋窝淋巴结阳性、具有一定肿瘤负荷的HER2阳性乳腺癌，优先进入双靶新辅助治疗流程，pCR患者维持双靶辅助治疗，non-pCR患者给予T-DM1后续强化辅助治疗。高危三阳性患者，进行初始妥妥双靶治疗，若初始采用单靶，则后续延长来那替尼一年辅助治疗。早期低危的HER2阳性患者，可考虑短程的单靶治疗，小肿瘤患者细胞毒药物做减法，即“高危增靶，低危减化”。T-DM1即将在国内上市，期待它在HER2阳性早期乳腺癌患者治愈中的价值体现。

 

晚期HER2阳性乳腺癌，随着抗HER2药物的层出不穷，预后得到显著改善。本次会议报道了Destiny-Breast01研究结果，新型抗体偶联药物DS-8201a在最多经历过6线治疗的转移性乳腺癌患者中客观缓解率仍能达到60.9%，中位PFS 16.4个月，其药物抗体比为8:1，所以对于HER-2低表达的乳腺癌具有良好潜力。同样在本次会议报道的HER2 CLIMB研究，纳入了前期接受过曲妥珠、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的转移性乳腺癌，图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨较对照组降低了1/3的死亡风险，尤其是本研究入组人群中近一半为脑转移患者，这部分患者的疾病进展风险降低了52%。对于HER2阳性晚期乳腺癌，一线的双靶地位依然稳固，新型抗体偶联药物，高效低毒的激酶抑制剂将重构二线以后的治疗格局。

 

未来，HER2异质性的检测，内生亚型的精细划分，TILs等疗效标志物的筛选，都将更好的规划HER2阳性乳腺癌的治疗模式，指导抗HER2药物的合理使用。

 

《肿瘤瞭望》：免疫治疗在我国兴起1年，便迎来了各大肿瘤领域的连续突破，请回顾下2019年SABCS的乳腺癌免疫治疗进展，将会为我国带来哪些改变？

 

 

刘洁琼教授：乳腺癌作为冷肿瘤在2019年SABCS会上取得了一些免疫治疗的进展，特别是KEYNOTE-522研究，对于高危的Ⅲ期和/或淋巴结阳性的三阴性乳腺癌患者，在新辅助的阶段使用PD-1抗体免疫治疗+化疗，相对单纯化疗能够显著提高pCR率，分别为64.8% vs 51.2%，将对我们的治疗实践提供指导作用。需要注意的是，PD-1抗体毒性比PD-L1抗体毒性略高，加用PD-1抗体时要注意免疫相关的毒性管理，充分和患者沟通相关风险。

 

对于晚期乳腺癌的免疫治疗，Ⅱ期随机对照SAFIR02研究在亚组分析中发现晚期三阴性乳腺癌维持治疗中，PD-L1较化疗改善OS 7个月，达到21个月，所以如果患者在1-2线治疗中抗拒化疗，或者对化疗毒性不耐受，前期化疗达到CR、PR、SD的情况下，可以根据SAFIR02研究考虑更换为PD-L1抗体。另外，抗血管生成药物联合免疫治疗也是探索的热点，2019年 SABCS的WJOG9917B NEWBEAT研究即是对贝伐珠单抗+PD-1抗体+紫杉醇一线治疗三阴性及HR阳性乳腺癌的研究，三者联合使ORR达到70%，DCR达到98%。这虽然是单臂小样本研究，但也给我们提供了新的思路，对于晚期三阴或者HR阳性HER2阴性的患者可以考虑免疫治疗联合抗血管生成药物。我们即将启动一项纳入780例晚期三阴性乳腺癌患者的Ⅲ期大样本随机对照研究（宋尔卫教授和江泽飞教授是leading PI），对比阿帕替尼+PD-1单抗+白蛋白紫杉醇 vs白蛋白紫杉醇+PD-1 vs 白蛋白紫杉醇单药的疗效和安全性，非常期待该研究的结果。

 

《肿瘤瞭望》：2019年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范更新并发布，结合今年SABCS的进展，请谈谈有哪些更新得到SABCS的印证，又有哪些诊疗理念需要进一步更新？

 

 

陈伟财教授：早期阶段我国乳腺癌的诊疗规范一般遵循国外指南，包括NCCN指南、ABS指南等。以邵教授为主导编制的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019版）》更加贴近我国临床实践和真实世界研究。其中众多诊疗理念包括局部治疗的保乳手术切缘墨染法、前哨淋巴结活检在临床上的应用、全身治疗中靶向治疗的升级、内分泌治疗中高危患者的延长治疗、三阴乳腺癌新辅后non-pCR患者的后续卡培他滨强化治疗都在SABCS中得到印证。

 

需要提出的是，对于HER2阳性早期乳腺癌，曲妥珠单抗的横空出世明显改善该人群的DFS及OS，其后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶治疗优势更加明显。2019年SABCS上公布了APHINITY的6年随访结果，复发风险明显降低达24%，iDFS绝对获益提高到2.8%，可见随着随访时间的延长，双靶治疗的优势得到进一步的体现。另外，在亚组分析中，淋巴转移高危患者组的获益会更大。在关注药物疗效的同时也要重视安全性及可及性，数据表明双靶组和单靶组的心血管事件发生率都较低，安全性可靠。帕妥珠单抗于2018年在国内上市，2019年进入医保，医疗费用的下降使更多患者实现方案的可及，从而带来更多的治愈机会。但是双靶时代的到来也带来了一些问题，比如新辅单靶方案获得pCR的患者，特别是高危人群，后续是否还需双靶治疗？而对于那些non-pCR的患者，后续如果采用双靶方案要如何应用？曲妥珠单抗是否需要陪同帕托珠单抗继续使用一年？诸如这些问题，我们期待中国版指南未来能纳入更多的临床研究，更多研究结果的更新发布，从而规范及提高国内乳腺癌的诊疗水平。