LBA-3QUAZAR AML-001研究

 CC-486（阿扎胞苷口服剂）在首次缓解的AML维持治疗中的RCT研究

 

研究背景：大部分老年AML患者对强化诱导治疗有疗效，但疗效维持时间较为短暂，且总体生存（OS）也较差。而缓解后维持治疗对于AML患者是否有获益尚不明确，目前研究并未显示有任何维持治疗可显着改善OS。CC-486是一种口服型去甲基化药物，可通过延长药物暴露时间进而维持治疗活性。QUAZAR AML-001研究是一项国际Ⅲ期、随机双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估CC-486在首次缓解的AML患者（≥55岁）维持治疗中的价值。

 

研究方法：患者纳入标准为：新诊断或或继发性AML患者；细胞遗传学为中高危；ECOG评分≤3分；诱导治疗后已达到首次完全缓解（CR）或血象未完全恢复的完全缓解（CRi）；不进行异基因造血干细胞移植（HSCT）。在达到CR/CRi的4个月内，所有患者按1：1比例随机分配至CC-486组或安慰剂组进行治疗，具体剂量为CC-486 300 mg或安慰剂（d1～d14， 28天为1周期）。另外，对于血及骨髓中原始细胞比例在5%～15%的AML患者，可采取d1～d21治疗。该维持治疗方案可无限期持续，直到原始细胞比例＞15%、毒副作用无法耐受或接受HSCT为止。研究的主要终点为总体生存（OS）；次要终点包括无复发生存率（RFS），与健康相关的生活质量（HRQoL）以及安全性。

 

研究结果：2013年5月至2017年10月，共纳入472例AML患者，中位年龄为68岁，随机分至CC-486组（n=238）或安慰剂组（n=234）接受治疗。两组患者的基线特征无显著差异，91%为新发AML患者，中、高危细胞遗传学比例分别为86%和14%。在诱导治疗后，81%患者达CR，另19%为CRi。

 

中位随访时间为41.2个月，结果显示：①与安慰剂组相比，CC-486组患者的总体生存（OS）得到显着改善，其中位OS分别为24.7个月和14.8个月（HR 0.69 [95%CI ：0.55～0.86]，P=0.0009）（详见图A）。②在无复发生存（RFS）方面，CC-486组也明显占优，中位RFS分别为为10.2个月（CC-486组）及4.8个月（安慰剂组）（HR 0.65 [95%CI：0.52～0.81]，P=0.0001）（详见图B）。③无论患者的细胞遗传学分层、既往接受过的巩固治疗次数以及CR/CRi状态如何，CC-486均能带来OS和RFS获益。④在健康相关的生活质量（HRQoL）方面，CC-486对HRQoL并无不利影响，与安慰剂组对比无差异。⑤在安全性方面，CC-486组和安慰剂组最常见的不良事件（AEs）为1～2级胃肠道不良反应，包括恶心（CC-486组64%，安慰剂组为23%）、呕吐（CC-486组为59%，安慰剂组为10%）和腹泻（CC-486组 49%，安慰剂组为21%）。最常见的3～4级AEs包括中性粒细胞减少症（CC-486组41%；安慰剂组24%）、血小板减少症（CC-486组23%，安慰剂组22%）和贫血（CC-486组14%和，安慰剂组13%）。严重的AEs不常见，很少因AEs导致治疗中断。

 

 

 

研究结论：在AML患者的维持治疗方面，CC-486是唯一可显著改善患者OS及RFS的治疗药物。此外，口服CC-486的安全性良好，不良反应易于管理，这代表了AML患者维持治疗新标准。

专家点评：AML是老年人群高发的血液肿瘤，按照ELN和NCCN指南，中高危患者推荐进行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗，单纯化疗的整体治疗效果偏低，长期生存情况较差。在偏高龄患者中（尤其是不能接受Allo-HSCT的患者），诱导缓解后的治疗方法如何选择尤其重要，这需要同时监督化疗的有效性和不良反应的耐受性。针对AML的异常甲基化程度较高，口服型阿扎胞苷（CC-486）可以兼顾靶向性及降低药物毒性，同时可延长药物暴露时间，在该项临床试验（QUAZAR AML-001）中，CC-486取得了较好的OS和RFS。期待在下一步能够联用其他靶向药物进而实现老年AML患者的“无化疗”，继续为老年AML患者带来更多更佳的治疗选择。

 

转录组及基因组测序的整合分析在AML及MDS患者中可鉴定出更多具有预后价值的基因突变

ASH 2019

研究背景：近年来，基因组测序的研究提高了我们对于髓系肿瘤（包括AML及MDS）发病机制的理解，也进一步完善了特定亚组的分类。但是，既往的研究主要是分析特定亚型和（或）使用靶向DNA测序，因此限制了我们对于新突变模式和基因表达簇的发现。该研究通过对成人AML和MDS患者进行检测，通过全基因组突变/转录组学整合分析以准确鉴别亚型、评估预后和指导治疗。

 

研究方法：该研究共纳入1304例成人髓系肿瘤患者（598例AML，706例MDS）并进行无偏倚全基因组（WGS）和转录组测序（RNA-seq）。同时分析体细胞突变、胚系突变、嵌合性融合及结构性复杂突变。通过严格的bootstrap程序来处理转录组学基因表达数据，同时也分析了遗传变异体、基因表达组与生存结局之间的关系。

 

研究结果：经基因组/转录组测序证实的重复性遗传学异常占10.9%，其基因表达特征各不相同，其中预后良好的突变以及突变组合包括：①RUNX1-RUNXT1白血病（KIT、ZBTB7A、ASXL2、RAD21、CSF3R和DNM29突变）；②PML-RARA早幼粒细胞白血病（FLT3、DDX54、WT1和CALR突变）；③CBFB重排性白血病（KIT和BCORL1突变）。此外，在9%的患者中显示KMT2A重排与不良预后相关。

 

基因表达分析发现：①AML和/或MDS亚组缺乏重复性细胞遗传学异常（87%），TET2（MDS比AML更高，P=0.0011）和DNMT3A（AML高于MDS，P＜0.0001）是最常见的突变基因。比较有趣的是，这些基因突变促进了克隆性造血且多见于NPM1突变亚组。②AML和MDS患者的NPM1突变发生率分别为27.4%和1%，与仅发生NPM1突变的患者比较，同时发生NPM1和FLT3基因突变的预后更差，但NPM1与黏结蛋白基因突同时发生则显示预后较好。其他常与NPM1突变共同发生的基因突变包括PTPN11、IDH1/2、RAD21及SMC1A。互斥性基因突变有RUNX1、TP53和CEBPA。③突变基因可与DNA甲基化、剪接和信号基因突变同时发生，进而形成三个基因表达簇，发生率约为9%。RUNX1亚型突变与SRSF2突变显著相关，但与SF3B1突变不相关，此外RUNX1亚型突变患者显示出MN1基因较高表达以及不良结局。④与AML独特的突变相关基因表达谱相反，MDS的基因表达谱变化较小，尽管突变模式非常多样化。MDS的SF3B1突变较多，可达27.2%，并且SF3B1突变与SFRS2（14.4%）、U2AF1（5.5%）、TP53突变（13.7%）、RUNX1突变（10.5%）以及与表观遗传调节相关的基因突变组合存在互斥性。此外，MECOM基因的结构性突变和/或错义突变占到2%。

 

 

研究结论：在大队列的成人全髓白血病患者中，综合分析其突变及表达数据可定义亚型和一系列基因突变，而这具有重要的预后意义，超越了以往的基因组合的分类模式。

 

专家点评：基因突变是导致髓系肿瘤发生的重要遗传学事件，而MDS被认为是AML的早期疾病阶段。同为髓系血液肿瘤，两类疾病的基因突变有一定的相关性但是并不完全相同，从分子水平解释基因变异情况，有助于我们对于两类疾病的克隆演化情况及其相关性有进一步的深入理解。基因组和转录组测序作为不同的测序方式，从不同角度帮助探讨AML和MDS的基因异常情况，整合二者将有助于对于MDS和AML的发病机制的理解，从DNA和RNA层面进行更深入的剖析，最终将有助于疾病的危险分层和精准治疗。对于这项研究的结果，值得我们思考的是——新的分子生物学技术应用于临床给我们提供了更多视角来进行疾病进程的观察，但是如何组合及解释呈现的结果并指导临床实践还需要大样本的长期随访验证。

 

专家简介

 

梁洋

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科行政负责人、研究员、博士生导师

吴阶平医学基金会精准医学学部副主任委员

亚太医学生物免疫学会血液学分会副主任委员

上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所博士，专业方向急性髓性白血病的发病机制及靶向治疗

耶鲁大学肿瘤中心内科部血液系博士后，专业方向MDS发病机制

2017年被中山大学附属肿瘤医院以“百人计划”引进回国

主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及靶向治疗。在Cancer Cell， Science Translational Medicine， Blood， Leukemia， PNAS， British Journal of Haematology等专业刊物发表系列临床及科研文章，累计引用次数1200余次