《肿瘤瞭望》：您在本次会上做了“免疫风险评估预测急性髓系白血病预后”的口头报告，请您为我们介绍一下该研究。

 

梁洋教授：目前， AML的预后主要取决于细胞和分子遗传学特征，但骨髓微环境在AML的发展和进程中也起着至关重要的作用，而且AML骨髓微环境中的免疫特征仍然未知，需进一步研究。因此，我们团队在这样的背景下开始进行了AML骨髓微环境的相关研究。我们应用CIBERSORT方法来生成公共数据集（public datasets）中AML的22个免疫子集的分布和频率，在公共培训队列中采用LASSO Cox回归模型分析，并在其他队列验证分析总体生存率（OS）和骨髓免疫细胞类型比例之间的关系，进而获得免疫风险评分。此外，我们采用基因组富集分析来分析免疫风险评分相关的生物表型。

 

我们将GSE37642（n=531）的数据用于免疫模型的评估，而GSE425（n= 81）和TCGA（n = 111）中的样本则作为外部队列用于验证。首先，我们从CIBERSORT中获取了22个免疫子集，并发现单核细胞、静息肥大细胞、嗜酸性粒细胞、CD8 +阳性的T细胞、静息NK细胞、静息树突状细胞以及静息记忆CD4+T细胞是AML骨髓微环境中最具代表的细胞组成。然后应用LASSO Cox回归鉴别出10个免疫子集并产生免疫风险评分，这可预测AML患者的生存预后。

 

其次，该免疫积分预测模型具有极好的可重复性，在5年OS时免疫风险评分曲线下的面积分别为0.65（训练队列）、0.84（外部队列1）及0.74（外部队列2）。较之于具有较高免疫风险评分的患者而言，免疫风险评分低的患者具有显著的生存优势，具体表现为：1、在训练队列中，5年OS分别为39.2%（免疫风险评分低） vs 19.6％（免疫风险评分高），P<0.001。2、在外部队列1中，5年OS分别为77.4%（免疫风险评分低）vs 20.1%（免疫风险评分高），P=0.004。3、在外部队列2中，5年OS分别为27.2%（免疫风险评分低）vs 0.0％（免疫风险评分高），P=0.006。通过调整经典ELN风险类别中的混杂变量和其他临床因素后，多变量分析显示，免疫风险评分仍然是OS的独立预后因素，三个队列中的HR分别为1.34（训练队列）、5.42（外部队列1）及2.16（外部队列2），P值均＜0.05。

 

接下来，我们探索了与免疫风险评分相关的生物表型，并发现了免疫风险评分与免疫检查点标记物（HMGB1，CEACAM1，LAG3和CTLA-4）、细胞增殖（NOTCH1，LYN，TSC2，SETBP1，TGFBR2，MAP3K14，TP53，NFKB2和FOXO1）、DNA修复（RAD50和BRCA1），表观遗传调控和转录调控（SRSF6，DNMT3，TLE1）这些因素存在显著的相关性。此外，GSEA分析表明，低免疫风险组可见到活跃性免疫相关途径的富集。最后，我们注意到免疫风险评分随着细胞遗传学风险水平的上升而持续增加。该研究中我们确定了一种新型的AML免疫预后类别，这可作为另一种AML预后工具，并对现有的遗传风险分类进一步补充。

 

目前ELN和NCCN指南对于AML的危险分层做了较为详尽的总结，这对于治疗决策的实施具有重要的意义。但是基于细胞和分子遗传学的危险分层在真实世界的研究中还是显示了其不足之处，同时前期研究显示，免疫因素在髓性肿瘤的发生发展及治疗中可能具有潜在的作用，本研究利用免疫建模的方式量化了免疫细胞在AML致病中的潜在作用，对于ELN和NCCN分层可能提供了更多的参考因素。

 

《肿瘤瞭望》：您如何看待AML的新靶向治疗？

 

梁洋教授：相比于浆细胞及淋巴系统肿瘤，AML靶向治疗在过去的几十年中，似乎相对步伐较慢一些。但是从近几年的研究进展中，从基于分子突变的危险分层出发，针对不同作用机制设计的靶向药物以及治疗理念的不断完善，将AML的治疗推到了一个新的阶段。其中值得关注的药物简单小结如下：米哚妥林（Midostaurin）在FLT3阳性的AML的初治治疗中，显示在生存改善方面具有显著优势；IDH1/2的突变率虽然不高，但是会增加治疗的难度和/或影响生存，有研究报道了IDH1抑制剂（Ivosidenib）和IDH2抑制剂（Enasidenib）的出现，特别是联合阿扎胞苷的无化疗理念，显示了其减毒和增效的治疗作用；BCL-2抑制剂维奈托克（Venetoclax）联合去甲基化药物，以及MCL-1抑制剂联合维奈托克的临床试验均显示了较好的增效作用；针对包括在AML在内的多瘤种均有异常表达的Hedgehog通路抑制剂Glasdegib和TP53的激动剂APR246；尽管尚在临床试验的研究中，但根据其公布的初步结果来看，在AML及高危MDS患者中均有令人欢欣鼓舞的表现。值得一提的是，柔红霉素和阿糖胞苷的二合一脂质体药物CPX-351，虽然不是严格意义的靶向药物，但是为缓释式释放，能更有效地靶向肿瘤细胞，同时延长药物暴露时间，均神奇的提高了难治复发AML的治疗效果。相信上述药物的自身或者联合应用，将会推进AML的治疗进入一个新的高度。

 

专家简介

 

梁洋

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科行政负责人、研究员、博士生导师

吴阶平医学基金会精准医学学部副主任委员

亚太医学生物免疫学会血液学分会副主任委员

上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所博士，专业方向急性髓性白血病的发病机制及靶向治疗

耶鲁大学肿瘤中心内科部血液系博士后，专业方向MDS发病机制

2017年被中山大学附属肿瘤医院以“百人计划”引进回国

主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及靶向治疗。在Cancer Cell， Science Translational Medicine， Blood， Leukemia， PNAS， British Journal of Haematology等专业刊物发表系列临床及科研文章，累计引用次数1200余次