编者按：第61届美国血液学会（ASH）年会于2019年12月7～10日在美国奥兰多隆重举行。作为血液学的盛会，ASH汇集了全球顶级血液疾病领域专家来共同回顾一年来的收获并指导当前临床实践，同时为新的研究和进展指明方向。当地时间12月7日上午，在“Acute Myeloid Leukemia: Clinical Studies: Prognostic Factors and Treatment Outcomes”专场上，德国R?llig教授做了“Time from Diagnosis to Treatment Does Not Affect Outcome in Intensively Treated Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia”（摘要号：13）的报告。该研究结果显示：新诊断的AML从诊断到开始治疗时间的长短并不影响治疗结果。因此，临床实践中病情平稳的AML患者，可待细胞遗传学等检验结果回报后，根据疾病风险选择最恰当的一线诱导治疗，而不必担心因延迟治疗而影响治疗结果。《肿瘤瞭望》特对此项报告进行了编译，并请中国医学科学院血液病医院的魏辉教授做了点评，以惠及各位学者。
研究背景
对于新诊断的急性髓系白血病（AML），通常建议确诊后立即开始治疗。主要是既往研究中对未治疗的急性白血病患者观察到较差结果，以及对较年轻AML患者(pts)的回顾性分析提示，治疗延迟超过5天则生存期较短(Sekeres et al.，2009)。最近一项单中心分析得出了不同结论，该项分析结果显示从诊断至治疗间期（TDT）对患者预后没有影响（Bertoli et al.， 2013）。研究者从白血病研究联盟（SAL）注册系统中获取了AML的真实世界数据，探讨了TDT与预后的关系并将研究结果与已发表的队列结果进行比较。
研究方法
SAL在德国的46个治疗中心中运行跨区域AML注册（NCT03188874）。所有登记患者（n=2，200）均进行了强化诱导治疗，且至少随访12个月，急性早幼粒细胞白血病未被纳入其中。治疗以第一天的阿糖胞苷给药为开始，并给予单药羟基脲（HU）预处理。研究者分析了延迟TDT对完全缓解（CR）、早期死亡（ED）和总生存（OS）的影响，TDT分为0～5、6～10、11～15和＞15天4组，使用限制性立方样条图（RCS）方法进行数据建模。采用多变量回归模型和倾向评分加权校正已有预后变量对结果的影响。通过引入TDT与HU预处理的相互作用项，研究HU预处理对结果的影响。
研究结果
患者中位年龄59岁（IQR 50～68），ELN风险分类良好、中等和不良患者分别占27%、53%和20%，95%的患者接受标准7+3诱导治疗，4%的患者接受HU预处理。中位TDT为3天（IQR 2～6）。患者分组后的描述性统计显示，TDT 11～15组中患者的中位年龄最高，NPM1突变率和预后良好患者的比例最低。所有患者中79%达到 CR/CRi，TDT 0～5、6～10、11～15和＞15天各组的未校正CR率分别为80%、77%、74%和76%（P=0.317）。在多变量分析中，考虑到ELN风险、年龄、WBC、LDH、新发与继发性AML和ECOG等因素的影响，TDT每增加一天的OR值为0.99（95%CI 0.97～1.00；P=0.124）。4%的患者治疗开始前30天内死亡，４个TDT分组中分别为4.0%、3.8%、5.1%和4.1%（P=0.960）。多变量分析中，TDT的OR为1.01（95%CI 0.98～1.05；P=0.549）。
中位随访40个月后，所有患者的2年OS率为51%。按TDT 0～5、6～10、11～15和＞15天分层，未校正的2年OS率分别为52%、49%、46%和51%（见表1和图1）。治疗每延迟一天的风险比（HR）为1.00（95%CI 0.99～1.01；P=0.317）。多变量COX回归分析中，TDT作为连续变量的HR为1.00（95%CI 0.99～1.01；P=0.689）。单独分析OS，分别采用年龄≤60岁和＞60岁分层以及初始高WBC和低WBC分层（WBC界值为50×109/L），TDT各组间无显著差异。采用TDT作为分组变量或联合RCS的多变量模型分析，不能证实TDT对结果有显著影响。4个TDT组中患者的倾向评分匹配也未显示对结果有影响。HU的使用与CR、ED和OS无关。
结论
该研究共纳入2，200名新诊断的AML患者，均接受了标准剂量阿糖胞苷联合柔红霉素（7＋3）的持续强化诱导治疗，研究结果表明无论是年轻还是老年患者，TDT与治疗反应或生存均无相关性。尽管进行了多变量分析，但不能完全排除偏倚，偏倚主要由医师判断为临床稳定患者的较长TDT所致。目前AML一线强化治疗强调按照疾病风险分层进行相应的治疗，本研究的TDT数据表明，对于临床稳定的患者在开始治疗前等待遗传学和其他检验结果是安全合理的方法，以便根据检验结果选择最佳的治疗方案。
专家点评
R?llig教授的报告打破了以往我们对急性白血病患者治疗时机的认知。以往急性白血病患者强调确诊后及时治疗，但上述研究为我们提供了一个新的思路：对于临床稳定的急性白血病患者，治疗前可有等待间歇，疗效与即刻治疗的患者无统计学差异。在等待间歇，我们可以完善患者的各项检查，特别是遗传学指标，以便更好地对疾病进行分型，进而使患者得到更加个体化的治疗。在现阶段，某些基因突变类型已有疗效确切的靶向药物，故该项研究也为急性白血病患者的精准靶向治疗提供了时间基础。但等待间歇并非无限延长，而很多检测项目特别是与靶向治疗相关的检测项目需2周甚至更久，这就对检测公司提出了新的挑战。去年美国ASH上报道的BEAT AML临床研究，实现了在7天完成遗传学检测。结合目前的研究，及多个AML靶向治疗药物已经在欧美国家市场上上市，我们可以预期未来AML诱导治疗也会根据遗传学进行分层治疗。
专家简介
魏辉
博士，主任医师，博士研究生导师。中国病理生理学会实验血液学会专业委员会第八届委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业第四届委员会委员，中华医学会血液学分会第九届青年委员会委员，中华医学会血液学分会第十届青年委员会副主任委员。《中华血液学杂志》通讯编委，《国际输血及血液学杂志》通讯编委，《白血病?淋巴瘤》通讯编委。主要研究方向急性髓系白血病的基础和临床，先后在PNAS、JBC、FEBS letter等杂志发表第一作者文章。获天津市科学技术进步二等奖。主持国家自然科学基金面上项目、医科院创新工程子课题、天津市自然科学基金等7项。
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