李健教授

 

在药物治疗领域，结直肠癌的治疗经历了从细胞毒药物发展到靶向治疗再到免疫治疗的过程，而目前的免疫治疗相当于是结直肠癌治疗的一个新阶段。在此新阶段，结直肠癌领域面临一个问题，即现在已经发现真正能够适合免疫治疗的人群比例特别低，这是好事也是坏事。“好事”是指我们能够让有效的人群去接受治疗，让无效的人群避免进行这种过度治疗，例如，对于那些还没有找到明确标志物的胃癌、食管癌、肝癌等患者，这就是好事。“坏事”是指那批无效的患者占据结直肠癌患者的绝大部分（95%左右），这就使我们面临一个困境——我们给这些有效的患者提供治疗的情况下，能否找到方法让这些无效的人群也能从免疫治疗中获益？这是我本次所谈的结直肠癌中的两个话题。

 

一方面，在免疫治疗有效的患者中面临的问题是：第一，理论上，免疫治疗对于微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者是有效的，但实际上并不是所有人都有效。本来应该有效的人群，为什么小部分人群还是无效？这是我们科研内容之一。第二，既然免疫治疗对于MSI患者或者说晚期结直肠癌患者有效，我们能否把有效的模式推广到进展期结直肠癌的围手术期治疗、辅助治疗，能否推广到肝转移的围手术期的综合治疗？在这方面的研究匮乏，只有小量探索性研究。开展相关研究的难点在于，这类患者数量少，仅靠某个单中心不现实，需要集中大家的力量共同去做一些事情来解决这个问题。由于很难做出大样本研究，因此，这个问题短时间在国际上很难得出答案。

 

另一方面，微卫星稳定（MSS）的肠癌约占95%，免疫治疗对其是无效的，无效的原因说法不一。国内外正在探索改善这类患者的免疫微环境以使其能够对免疫治疗起效的方法，目前唯一有突破性进展的就是瑞戈非尼的REGONIVO研究，其结果显示，所有患者的客观反应率（ORR）达到40%，肠癌患者达到36%，该研究自在2019年ASCO年会上公布后引起了广泛讨论。对此，我们中心也在开展两方面的研究：一，开展重复性研究，验证是否得出与REGONIVO研究一致的结果。目前的初步结果显示，瑞戈非尼治疗有效的比例不如REGONIVO研究看到的那样高；二，假如这个研究是真实的结果，我们尝试把研究推广到另外两个人群：MSI-H人群——如果免疫治疗无效，NIGONIVO模式是否仍然有效？目前的尝试显示个别的病例是有效的。这是一个很好的突破。而对于MSI-H的患者，如果免疫治疗效果不好，瑞戈非尼也能够改善其微环境。MSS人群——如果瑞戈非尼单药失败后，REGONIVO模式是否能够继续有效？目前我们的数据显示情况不是很乐观，还需要继续观察。

 

在胃肠间质瘤治疗领域，药物治疗的进展仍停留在十年之前上市的三个药物，近十年中无任何新药上市，而且，开展的很多新药临床临床都以失败告终。目前，两个极有潜力的新药——BLU-285(Avapritinib)、DCC-2618（Ripretinib）的临床试验正在进行中，这两个药物一旦上市，将彻底打破胃肠间质瘤整体治疗格局。这两个药物之所以能够成功是因为其针对的是伊马替尼不能抑制的kit基因，其成功的意义在于：一，其真正改变了我们对胃肠间质瘤药物研发的观点，说明我们对于胃肠间质瘤药物的研发还是要回到传统驱动基因上；二，这两种药物有其明确的优势人群，即不同的基因突变的人群，这推动了胃肠间质瘤今后不会再笼统地走一线、二线、三线的治疗路线，而是通过基因筛选确定治疗的适应人群。目前，我们已经知道不同kit基因（如，外显子11、9、13、17）突变的胃肠间质瘤使用哪几个药物更好，今后胃肠间质瘤的治疗模式一定是“umbrella”模式，即根据不同的胃肠间质瘤基因突变类型选择不同的药物，同时根据不同的继发性耐药基因突变类型选择不同的药物。

 

未来，BLU-285（Avapritinib）、DCC-2618（Ripretinib）这两个新药将带来新的胃肠间质瘤诊疗格局，这就要求我们：（1）每位患者必须要做基因检测；（2）肿瘤耐药之后要尽可能取到患者标本重新进行基因检测，以确定出现了哪些继发性基因突变。另外，就组织学检测而言，肿瘤耐药之后获取组织并不容易，例如腹膜转移的患者穿刺时很容易破裂出血，这无形增加了组织学检测的难度，而且胃肠间质瘤有很大的异质性，此时液体活检可以克服这个问题。因此，这两个新药的上市不仅将推动基因检测的开展，还将推动液体活检的进行。

 

除胃肠间质瘤新药研究之外，胃肠间质瘤辅助治疗研究也受到大家关注。胃肠间质瘤是第一个用TKI治疗的实体瘤，无前人的经验可借鉴。目前世界上正在开展胃肠间质瘤辅助治疗最佳疗程的研究（例如，3年对比5年；3年对比6年），而关于抑制性肿瘤药物TKI是否长期服用的探索也在进行中。基础研究方面，一个非常重要的亚组人群——琥珀酸脱氢酶缺陷型（SDH）胃肠间质瘤人群已逐渐被大家所认识，这类人群无kit基因突变，虽然目前已经能够被诊断，但并无特异性有效的药物治疗。近期nature上发表了一篇重磅研究结果，提示在SDH胃肠间质瘤患者中，一些表观遗传学可能参与了其发病机制，从而可能找到这类人群确定的发病机制，并据此找到特异性治疗方法。

 

总之，在结直肠癌免疫治疗研究及胃肠间质瘤领域研究中，曙光与挑战并存。我们期待更多临床研究为临床实践提供治疗证据，也期待有潜力的治疗药物尽早上市，为肿瘤患者带来生存获益。

 

专家简介

 

李健教授

 

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，主任医师、博士生导师

消化肿瘤内科行政副主任、药物临床试验机构副主任

致力于基于分子分型的消化道恶性肿瘤个体化药物治疗与多学科综合治疗

中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会副主委委员

中国临床肿瘤学会临床研究专委会常委兼秘书长

中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委

中国医师协会结直肠癌分会肠癌肝转移学组副主委

中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委

医促会软组织肿瘤专委会副主委

《中国结直肠疾病电子杂志》编委

《肿瘤基础与研究》编委