2019年7月14日，解放军联勤保障部队第九〇〇医院肿瘤科承办的第三届海峡肿瘤精准医学高峰论坛乳腺会场暨iABC新辉论坛之中国晚期乳腺癌诊疗促进项目在福州成功召开。在会议现场，《肿瘤瞭望》有幸邀请了5位肿瘤届大咖共同探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的治疗策略。

 

左起：叶峰教授、陈曦教授、刘健教授、陈夏教授、欧阳取长教授

 

 

刘健教授：很高兴今天通过《肿瘤瞭望》平台与大家谈一谈HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。我是来自福建省肿瘤医院的刘健，参加本次讨论的有来自福建省肿瘤医院的陈夏教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、解放军联勤保障部队第九〇〇医院陈曦教授和厦大附属第一医院的叶峰教授。首先请陈夏教授谈一谈HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗面临的一些困境。

 

陈夏教授：在过去的十年，HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究进展相对比较缓慢，过去一般采用化疗或内分泌治疗，从他莫昔芬到AI等内分泌药物更迭带来的获益增长有限，而且耐药是内分泌治疗不可避免的难题，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗遇到瓶颈。在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）哌柏西利成功上市前，HR+/HER2-晚期乳腺癌面临生存期短、生存率低的局面，患者的生存期大约为2~3年，5年生存率仅达到20%。

 

叶峰教授：随着CDK4/6i哌柏西利在中国成功上市，并且日益广泛地应用到临床，中国的HR+/HER2-乳腺癌治疗迎来了靶向联合新时代。全球多中心PALOMA-2研究证实，相比AI单药治疗， HR+/HER2-患者一线接受哌柏西利联合AI治疗，无进展生存期（PFS）显著延长13.1个月（27.6个月 vs. 14.5个月，P<0.000001），晚期患者PFS延长突破一年，这是一个跨越式的进步，在很多瘤种中都很少见；哌柏西利联合AI的客观缓解率（ORR）也大幅超越内分泌单药，ORR为42.1%，可测量病灶者ORR达到了55.3%。在二线治疗中， 哌柏西利联合氟维司群对比氟维司群单药组也能显著增加PFS获益。综合其疗效和较好的安全性，我认为哌柏西利+内分泌可作为HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的优先推荐。

 

刘健教授：目前CDK4/6i联合内分泌已经成为各大指南对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线/二线推荐策略，改变先前的治疗原则，哌柏西利联合AI的治疗模式让患者的PFS超过2年，CDK4/6i的问世对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗具有里程碑意义。

 

陈曦教授：CDK4/6i一线应用是否会影响后续治疗，目前缺少大宗临床研究数据和真实世界数据来证明。我们从目前的临床研究来看，哌柏西利用在一线的PFS获益是27.6个月，ORR达到42.1%，二线治疗的PFS为11.2个月，ORR为19%，显然这种好药应该用在一线。目前的数据来看，哌柏西利联合AI相对单药AI可延长至后续化疗的时间10.5个月，总体来说该方案并没有影响后线治疗的获益，哌柏西利10个月PFS获益能延续到三线治疗。CDK4/6i治疗进展的患者，只要不是肿瘤爆发性进展或出现复杂耐药，后线还可以继续从中获益。

 

欧阳取长教授：随着PALOMA、MONALEESA及MONARCH系列研究结果的发布，CDK4/6i在HR+/HER2- 晚期乳腺癌中的地位逐步确立，然而，目前并无明确的生物标志物来预测CDK4/6i的优势人群，研究者探索了RB1、p16、PIK3CA和ESR1等是否可以作为预测指标，目前尚无确切答案。2019 ASCO报道的一项研究通过检测PALOMA-3入组患者血浆中ctDNA水平来预测肿瘤的早期进展，研究发现血浆中 TP53 突变、FGFR1 扩增及循环肿瘤基因片段>10%可甄别出具有早期进展风险的人群。然而，本研究中也并未发现CDK4/6i的疗效预测指标。

 

从临床实践的角度出发，临床试验的患者入组和排除标准给我们一些提示。以中国唯一获批的CDK4/6i 哌柏西利为例，PALOMA-2纳入既往未接受针对晚期肿瘤系统性治疗的患者，排除了既往12个月内使用过非甾体芳香化酶抑制剂的人群，即哌柏西利用在一线应选择内分泌敏感的人群，哌柏西利联合AI的中位PFS 27.6个月，相比对照组单药AI的14.5个月，绝对获益13.1个月；在哌柏西利用于二线治疗方面，我们看到PALOMA-3入组了既往接受过内分泌治疗进展后的患者，在既往内分泌治疗敏感亚组，哌柏西利联合氟维司群较氟维司群单药组OS延长10个月之多。

 

原发性内分泌耐药或存在内脏危象的患者应优先考虑化疗；有内脏转移但未达到内脏危象的晚期患者仍可选择内分泌治疗，尤其是哌柏西利联合AI的方案；该联合方案也可使仅骨转移的患者获益，在PALOMA-2研究中，哌柏西利联合AI给内脏转移患者亚组和仅骨转移亚组都带来显著的PFS获益；针对单纯骨转移患者的分析显示，哌柏西利+AI组的中位PFS长达36.2个月，疾病进展风险降低59% 。一线化疗的ORR在40%~60%之间，CDK4/6i联合AI用在一线的ORR与化疗已经很接近，PFS获益已经超过化疗，但没有化疗导致的严重副反应。

 

陈夏教授：从目前积累的真实世界研究数据来看，哌柏西利的疗效与安全性基本都符合既往开展的临床研究的数据。哌柏西利在中国上市接近1年，我们在临床应用中发现它的疗效非常确切，不良反应（AEs）可防可控，最常见AEs为中性粒细胞减少和白细胞减少，发生率和严重程度在可接受的范围内，小部分患者会出现血小板下降。与化疗药物抑制骨髓造血不同，哌柏西利的作用机制是诱导细胞周期阻滞在G1期，其导致的粒细胞减少可控可逆，相关并发症比如感染和发热性中性粒细胞减少的发生率较低。

 

欧阳取长教授：真实世界研究的数据来源于真实的医疗环境，是RCT研究的进一步验证和补充。从我们积累的用药经验来看，哌柏西利联合AI或氟维司群能明显提高疗效，控制肿瘤进展；这个药物总体来说是比较安全的，一些患者可能需要减量或暂时停药，因AEs导致永久停药的几率很低。

 

刘健教授：《肿瘤瞭望》的读者中有很多年轻医生，他们应用哌柏西利联合内分泌治疗患者的经验还不够丰富，请陈曦教授和叶峰教授分享一些AEs管理经验，特别是使用哌柏西利的前两个月应该注意哪些方面。

 

陈曦教授：任何一种新的治疗方案，我们在评价其有效性的同时，必需关注其临床安全性。中性粒细胞减少是哌柏西利最常见的不良反应，临床实践发现，无论哌柏西利用在一线还是二线，患者的一般情况都比较好，不良反应只要通过血常规检查即可，患者一般不会出现明显的症状。临床应用哌柏西利的过程中，特别是在前两个月，我们要按照药物说明书推荐的时间间隔进行血液检测；如果出现较严重的血液学AEs，可进行对症处理或下调药物剂量或暂时停药，只要严格遵循指南规范和药物说明书，总体上能保证用药安全性和治疗疗效。在用药6个月以后，病人的情况会达到平稳状态。

 

叶峰教授：临床应用哌柏西利+内分泌治疗患者的过程中，我们应按照说明书的推荐时间间隔监测血象，观察是否出现AEs导致的感染和发热等，必要时进行剂量调整，CDK4/6i所致血象下降的处理方法与化疗不一样。由于经济层面的阻力，我们临床应用哌柏西利的经验主要在二、三线，希望哌柏西利能尽快进入医保，让更多患者在一线哌柏西利联合AI规范治疗中获益。

 

刘健教授：两位专家分享的经验非常值得借鉴，哌柏西利引起的白细胞和中性粒细胞下降和传统化疗是不一样的，其严重程度较低，恢复快，主要发生于前6个月。用药前两个月应尤其重视安全性管理，对于副作用出现不必过于紧张，不要因为无谓的担忧而减量或停药。

 

晚期乳腺癌给患者及其家庭带来巨大经济负担，有些患者因经济负担等问题，无法坚持规范的治疗甚至是放弃治疗，这实在是令人遗憾。我们广大的医务人员临床治疗患者时应量体裁衣，综合评估治疗获益，考虑患者的经济负担等因素。近几年来，国家医保政策调整的步伐加快，鉴于CDK4/6i为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来的跨越式进步，我也希望哌柏西利（爱博新?）这样的好药能尽快纳入国家医保，惠及广大的中国患者。今天的分享就到这里，希望本次讲座能为大家带来一些收获。