编者按：从2018年ESMO大会首次报告IMpassion130开创性探索PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在晚期三阴性乳腺癌中的应用，开启了乳腺癌免疫治疗的序幕，至2019 ASCO大会之间，有关IMpassion130研究的数据更新并未停止，专家的讨论热情并未减退。以下采访中，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授将为我们总结IMpassion130研究的历次更新变化，以及国内外三阴性乳腺癌免疫治疗的探索进展。
《肿瘤瞭望》：IMpassion130的初次分析的结果是在去年的ESMO大会上进行的报道，紧接着SABCS报道了生物标志物探索性分析的结果，此次报道的是OS第二次中期的结果。请您为我们介绍一下IMpassion130研究背景以及其二次中期OS 结果。
马飞教授：IMpassion130是乳腺癌免疫治疗领域开展的一项重要的多中心临床研究，这项研究目前取得了比较好的结果，也可以说是我们在三阴性乳腺癌或者整个乳腺癌治疗领域取得的一个突破性的进展。该研究入组了902例不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者，1：1随机接受一线阿特利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗，主要研究终点包括PFS和OS。
IMpassion130临床研究设计及数据检测
此项研究的特殊性在于它的统计学设计，它平行检验了ITT人群和PD-L1阳性这两组人群的PFS的水平。而对于OS是按层级进行检验，先检验ITT人群，获得阳性结果后再针对其中PD-L1阳性人群的OS数据进行进一步分析。这样的检验方法优点在于很大程度上能减少对p值的消耗，控制样本量，增加研究进度。伴随的风险就是，如果首先检验的ITT人群没有统计学差异，后续的PD-L1阳性人群就无法正式检验。但是此研究设计巧妙，对临床研究有一定的促进作用。
《肿瘤瞭望》：既然PD-L1+人群是敏感人群，为什么研究的设计对OS不先检验PD-L1阳性人群再检验ITT人群？
马飞教授：众所周知，IMpassion130的研究结果显示在ITT人群中，实验组和对照组的PFS分别为7.2个月和5.5个月；而在PD-L1阳性的患者群体中，PFS的差异更明显，实验组和对照组的PFS分别为7.5个月和5.0个月，而且都有显著的统计学差异，所以说患者PFS的获益是非常明确的。之所以研究设计不先检验PD-L1+人群是因为在IMpassion130之前，阿替利珠单抗只有两个Ⅰ期研究，其中与白蛋白紫杉醇联合治疗的GP28328研究只有32例三阴性乳腺癌患者，信息量相对较少，还无法真正判断PD-L1对免疫治疗的指导意义，而且PD-L1人群的比例只有40%多一点，基于样本量的原因，先检验PD-L1人群同样要冒很大的风险。所以在最初设计的时，我们还是先以ITT人群作为一个主要研究终点。
研究数据出来之后，我们的认识发生了改变，我们知道了PD-L1阳性人群获益不仅在PFS上，OS数据也提示PD-L1+的患者人群获益更大，所以在未来的临床研究中，我们可以考虑用PD-L1+作为主要研究终点的优势亚型。除了IMpassion130之外，我国目前还在开展另一个阿替利珠单抗联合紫杉醇的多中心Ⅲ期临床研究（IMpassion131研究）。IMpassion130的研究结果公布之后，IMpassion131很快就进行了方案修订，主要研究终点由原来的只看ITT人群的PFS改为先看PD-L1+人群的PFS，样本量也相应的从495例增加到了600例。正是在IMpassion130研究取得巨大成功的基础上进行修订，IMpassion131研究才有可能更顺利得到一个好的结果，能够让药物更快的应用于临床，使三阴性乳腺癌患者得到更大的获益，这个也是我们现阶段设计的一个考虑。
《肿瘤瞭望》：请您为我们介绍一下三阴性乳腺癌未来的探索方向。
马飞教授：三阴性乳腺癌在临床上属于比较难治的一种亚型，尤其是晚期三阴性乳腺癌患者，治疗手段有限，容易产生耐药性，而且患者的生存期相对较短，所以这是我们临床治疗上的一个难题。针对这个难题我们在化疗领域、靶向药物治疗领域也取得了一定的进展，比如三阴性乳腺癌对铂类药物、PARP抑制剂的临床获益可能优于其他的分子亚型。但是真正意义上取得突破进展的还是以IMpassion130为代表的免疫治疗临床研究，让我们看到了晚期三阴性乳腺癌未来治疗的曙光。我们通过IMpassion130研究发现，如果我们选择了PD-L1阳性患者作为优势人群，在化疗的基础上联合PD-L1能够极大地提高PFS甚至未来OS也能够有显著延长，这是一个突出的方向。
但是实际上在免疫治疗领域，三阴性乳腺癌的研究探索之路也并不是一帆风顺，既往公布的Durvalumab联合化疗新辅助治疗以及前几天刚发布消息的mTNBC二/三线Pembrolizumab单药对比化疗的两个随机对照研究都以失败告终，提示我们未来对三阴性乳腺癌进行免疫治疗的探索要关注几个问题。第一，我们一定要选择一个优势人群，目前来看PD-L1阳性是一个优势人群，但这是针对阿替利珠单抗的临床研究显示出来的，是否能够适用于PD-1的单抗或者其他的PD-L1单抗还是一个未知数。
第二，除了PD-L1以外有没有其他的分子标志物，可以指导我们临床实践目前来说还没有一个肯定的回答。之前也有研究者用TMB或者其他一些标志物进行探索，但目前看来取得的结果都不是特别理想，本次ASCO上报告对GeparNUEVO研究的TMB探索性分析的结果，显示高TMB水平与更高的pCR率有关，但是高TMB水平与PD-L1抗体治疗疗效无相关性，也再次证明了TMB不能作为免疫检查点抑制剂用于乳腺癌的生物标志物。
第三，未来免疫治疗应该单用还是联合用药？联合哪种药物？在我们综合治疗当中所占有的策略和地位如何，这依然需要我们通过研究去探索。从以往的研究可以看出，单药治疗对比化疗并没有取得良好的结果，甚至我们也知道联合不同的化疗药物，产生的结果也是不一样的。IMpassion130研究我们联合的是白蛋白紫杉醇，取得了一个比较好的结果。IMpassion131研究我们把中国最常用的溶剂型紫杉醇和PD-L1结合，是否依然能够获得和IMpassion130一样的结果，我们拭目以待。除了紫杉类药物以外，其他类型和作用机制的药物有没有可能跟免疫治疗联合，我们需要做更多的探索。所以在三阴性乳腺癌治疗领域，我们可能看到了一丝曙光，但未来依然有很漫长的路要走。在此我也呼吁广大的乳腺癌从业者，能够跟我们一道，为中国的乳腺癌患者免疫治疗之路探索出一个更成功的治疗策略。
《肿瘤瞭望》：最后请马教授介绍一下中国的IMpassion131研究。
马飞教授：IMpassion130研究取得巨大成功以后，不但在医生群体引起了轰动，在乳腺癌患者里也引起了极大的一个反响，很多晚期三阴性患者来咨询该药对中国患者可及性的问题。为了加快阿替利珠单抗在中国临床的可及性，我们目前正在开展IMpassion131研究，研究的设计主要是针对中国晚期三阴性乳腺癌患者的一线治疗，我们在最常用的化疗药物就是溶剂型紫杉醇的基础上联合了PD-L1单抗。我们有前期IMpassion130的结果，对于不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者以2：1的比例随机接受一线阿替利珠单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗，大部分的患者是可以获得化疗联合免疫治疗的。
我们中心作为中国的主要研究单位，与国内近20个中心一起参与了这个研究，我们希望在我们的努力下，有更多的患者可以尽早的使用上阿替利珠单抗，如果能够证实紫杉类药物联合阿替利珠单抗在中国患者人群里能够获得和IMpassion130一样的结果，那么就可以促使阿替利珠单抗在中国能够及早上市，来提高我们国家晚期三阴性乳腺癌创新药物的可及性。所以我觉得这项临床研究意义重大，我也期待能够有一个好的结果向大家汇报。
附：IMpassion131研究已启动中国中心名单
专家简介
马飞
主任医师、教授、博士生导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任
兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
国家卫生健康委员会青创中心青年导师
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员
中国医促会乳腺癌青委会主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌青年委员会副主任委员、Cardio-Oncology等中英文杂志编委等职。承担国家自然科学基金、863等多项国家级重大科研专项，在JCO等国内外著名杂志发表学术论著60余篇，编译肿瘤学专著13部，获得中国抗癌协会科技奖一等奖等省部级以上科研奖励8项，获得国家专利授权4项，获得“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。
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