乳腺癌患者中15%-20%为三阴性乳腺癌，这部分患者预后较差，mTNBC一线治疗目前以化疗为主，包括紫杉类或蒽环类，联合方案提高了PFS但并不能提高生存时间，总体中位生存时间（OS）为12-18个月。如何改善mTNBC患者的预后是国内外研究者们一致探索的方向。2018年ESMO公布了IMpassion130研究结果，这是第一个证实mTNBC可以从免疫治疗获益的Ⅲ期研究。2019.3.8 FDA批准阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗PD-L1阳性的局晚或转移性三阴性乳腺癌，乳腺癌正式进入免疫治疗时代。2019 ASCO中IMpassion130又有多项研究结果公布，OS第二次中期分析是口头报告，安全性结果更新及患者报告结果（PROs）均以Poster展出。

 

1. IMpassion130的OS第二次中期分析结果如何？

 

IMpassion130研究入组转移性或不可手术的局部晚期TNBC，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇。共同主要研究终点PFS在ITT人群中和PD-L1阳性人群中均达到阳性结果，第一次中期OS分析（2018 ESMO 及NEJM发表，截至日期2018.4.17），中位随访12.9个月，OS有389个事件数，ITT人群中阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇组中位OS 21.3个月（17.3-23.4个月），安慰剂联合白蛋白紫杉醇组17.6个月（15.9-20.0个月），HR=0.84（95%CI 0.69-1.02），p=0.084，2年OS率分别是42%和40%；在PD-L1阳性人群中，OS获益更为明显，试验组OS 25个月，对照组15.5个月，HR=0.62（95%CI：0.45- 0.86），2年OS率分别为54%和37%。

 

今年ASCO报道的第二次计划的OS中期分析（截至日期2019.1.2）中位随访18个月，发生534个死亡事件，数据相对成熟。第二次中期分析结果与第一次一致，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇组中位OS 21个月，安慰剂联合白蛋白紫杉醇组18.7个月， HR=0.86（95% CI: 0.72-1.02），2年OS率分别为42% vs 39%。在肿瘤免疫细胞PD-L1阳性患者中，OS分别是25个月和18个月， HR=0.71(95% CI 0.54–0.93)， 2年OS率51% vs 37%。在PD-L1阳性人群中，不仅看到了OS 7个月的提高，更是在更为成熟的事件数中看到阿替利珠单抗组的中位OS超过了2年。在以前的III期临床研究中从未看到这样的生存获益，进一步支持阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在PD-L1阳性人群中疗效确切，生存获益明显，免疫治疗在乳腺癌治疗中建立了新的里程碑。

 

IMpassion130研究OS结果（来源：2019 ASCO；abs.1003）

 

2. 安全性方面，随着随访时间延长是否有新的安全性事件发生？

 

安全性是IMpassion130研究的次要研究终点，今年ASCO上报道了延长随访时间4.5个月后的安全性结果。G3-4级治疗相关不良反应在阿替利珠单抗组和安慰剂组发生率分别为40%和30%，SAE发生率23% vs 19%。免疫相关不良反应（AESI）在阿替利珠单抗组发生率较高，但发生率≥5%仅皮疹（34% vs 26%）和甲减（18% vs 5%），其余甲亢、肺炎、肝炎、结肠炎等AESI发生率都较低，绝大部分AESI都可以恢复。本次更长随访时间的安全性结果与既往报道一致，并没有累积毒性或者新的、迟发性安全性事件出现。

 

IMpassion130研究常见安全性事件（来源：2019 ASCO；abs.1068）

 

3. 患者报告结果及意义如何？

 

既往mTNBC一线治疗以化疗为主，联合化疗毒性增加，降低了患者的生活质量，影响到患者的健康相关生活质量（HRQoL）。为了从患者的角度提供临床获益的支持证据，进一步了解相关获益和风险，IMpassion130研究的次要终点包括了患者报告的结局终点（PRO）。研究中HRQoL，疾病相关的症状评估使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-BR23问卷，ITT人群和PD-L1 IC+人群分别进行PRO评估。

 

试验组阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和对照组白蛋白紫杉醇单药，这两组间患者评估的HRQoL至恶化时间（TTD）没有差异， ITT人群（HR=0.97; 95% CI: 0.80， 1.18），PD-L1 IC+ 人（HR， 0.94; 95% CI: 0.69， 1.28）。两组的 HRQoL从基线到研究结束保持稳定，没有明显改变，HRQoL没有临床显著恶化发生（从基线平均分数下降≥10点）。

 

PRO结果提供了患者相关获益的证据，阿替利珠单抗组患者从基线到整个治疗阶段结束，HRQoL都很稳定，没有增加患者的毒性负担，延长了毒性影响治疗的时间，进一步支持阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗mTNBC的获益。

 

IMpassion130研究至恶化时间HRQoL（来源：2019 ASCO；abs.1067）

 

2019 ASCO报道的IMpassion130的三项研究结果大放异彩，OS第二次中期分析结果在更为成熟的数据中再次印证了PD L1+人群中生存获益，安全性随着随访时间延长并没有累积毒性或者新的、迟发性安全性事件出现，患者报告结果从患者角度提供临床获益的支持证据，耐受性良好。目前在国内阿替利珠单抗还不可及的情况下，我们鼓励患者积极参与临床研究，尽早获得生存获益。

 

专家简介

 

陈占红教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院)

乳腺肿瘤内科主任医师 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员 

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员 

中国抗癌协会第一届整合肿瘤心脏病学分会委员 

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事 

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

浙江省免疫学会第六届理事会理事兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员 

浙江省细胞生物学学会理事兼医学细胞生物学专业委员会副主任委员 

浙江省康复医学会肿瘤专业委员会委员