编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在芝加哥举行。本次会议将吸引全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学同道，围绕国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术展开交流和探讨。当地时间6月3日9:45-12:45瑞典卡罗琳斯卡大学医院的Jonas C.S.Bergh教授将在“Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant专场”报告——多西紫杉醇、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1作为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗：瑞典PREDIX HER2试验的结果确定了一个潜在的“去升级”新标准？（摘要号501）。下文中，中国医科大学附属第一医院的金锋教授和中国医科大学附属第四医院温健教授对此文摘要部分作出了点评。
研究介绍
背景：2019ASCO年会公布了来自瑞典卡罗林斯卡大学医院的Ⅱ期随机研究PREDIX HER2的初步分析结果，比较了“多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（DTP）”与“T-DM1”在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性。
方法：PREDIX HER2研究是一项Ⅱ期开放标签随机研究，纳入年龄≥18岁，肿瘤大小>20mm或证实淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者，随机分为A组（DTP）和B组（T-DM1），即A组术前治疗方案为多西他赛75-100mg静脉注射+曲妥珠单抗皮下注射剂型5ml（600mg）+帕妥珠单抗初始840mg，后续420mg静脉注射，每3周给药，6周期，术后，表柔比星+环磷酰胺（EC）方案2个周期，后续给予曲妥珠单抗辅助治疗满1年，并根据需要予以放疗及内分泌治疗。B组术前治疗方案为T-DM1 3.6mg/kg 静脉注射，每3周给药，共计6个周期。术后，表柔比星+环磷酰胺（EC）方案4个周期，后续给予曲妥珠单抗辅助治疗满1年，并根据需要予以放疗及内分泌治疗。
结果：该研究于2018年10月完成入组，共入组202例患者，中位年龄52岁（26岁-74岁），其中62.6%激素受体（HR）阳性乳腺癌患者。目前共有190例患者完成了术前新辅助治疗，45.3%患者经过治疗后获得pCR。其中A组（DTP组）pCR率为46.4%，B组（T-DM1组）pCR率为44.1%（p=0.75）。在HR阳性患者中，35.3%经过新辅助治疗获得pCR，其中A组pCR率为35.9%，B组pCR率为34.6%（p=0.87）。在HR阴性患者中，62.0%经过新辅助治疗获得pCR，其中A组pCR率为66.7%，B组pCR率为57.9%（p=0.45）。安全性方面，严重不良反应（3/4级）A组发生68例，B组16例。其中A组发生26例发热性中性粒细胞减少（FN），而B组发生3例。QOL分析显示B组显著优于A组。
专家点评
1、关于HER2阳性乳腺癌新辅助方案的选择：新辅助治疗的目的关乎新辅助治疗方案的选择，pCR不仅可提示患者的药敏信息，也可以预示生存，因此大多新辅助治疗的研究主要研究终点设为病理完全缓解率(pCR)，我们希望通过对比pCR的差异选择更优的新辅助治疗方案，但同时也容易使得我们夸大pCR的价值，让我们忽略获得更久的生存，获得更多治愈的机会才是我们在早期乳腺癌治疗中的最终目的。Neosphere、PEONY、BERENICE、TRYPHAENA等多项研究证实了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗为主的双靶向新辅助治疗相比曲妥珠单抗联合化疗可以进一步提高pCR率，并有延长EFS的趋势，且安全可耐受。因此，目前曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合多西他赛是NCCN等各大权威指南一致公认的新辅助靶向治疗方案。
2、关于T-DM1在HER2阳性乳腺癌中的应用：T-DM1是曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1的偶联物，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物，也是第4个被FDA批准上市的抗HER2靶向治疗药物。目前依据EMILIA研究结果T-DM1对比卡培他滨联合拉帕替尼，显著延长PFS和OS，奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌的国际标准二线治疗地位。在晚期一线治疗中，MARIANNE研究结果显示，T-DM1治疗的 OS非劣效于曲妥珠单抗联合多西他赛或紫杉醇（HT），但与HT相比，T-DM1组3级以上AEs发生率较少（包括较少的AE相关的停药发热性中兴粒细胞减少，神经系统疾病，腹泻及脱发等），但血小板减少和转氨酶增加发生率比HT组高。
因MARIANNE研究的安全性优势使得T-DM1成为了HER2阳性MBC患者一线HT治疗的替代选择方案。T-DM1在早期乳腺癌治疗中也展开了探索，2018年SABCS公布的KATHERINE研究结果显示，对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌，后续辅助治疗中T-DM1方案较之曲妥珠单抗治疗方案能够降低50%复发及死亡风险，3y iDFS 从77.0%提高至88.3%(绝对差异11.3%）。据此，T-DM1也将成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后有残存病灶患者的优选方案。
3、本研究的启示与局限：PREDIX HER2研究对T-DM1在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用价值开展了进一步的探索，比较分析了“多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”与“T-DM1”在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性差异，此次公布的初步分析结果显示，T-DM1方案与DTP方案获得了相似的pCR率，并且在严重不良反应（3/4级）和QOL分析方面显示出了T-DM1方案的安全性优势。该结果展现了T-DM1方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用价值和潜在优势。
但是需要指出的是，该研究为II期研究，纳入分析的样本量也有限，且此次是研究初步分析结果，尚缺乏长期随访数据，部分数据还未成熟，没有公布DFS、乳腺癌特异性生存期、OS和保乳率等其他指标的研究数据，因此尚不足以改变当前的临床实践。PREDIX HER2研究为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的降阶梯尝试提供了新的设计思路和研究数据，期待该研究后续结果的公布。
与此同时，我们需要思考的是如何在新辅助治疗中平衡最佳手术时机与患者预后，治疗方案的疗效和安全性，及如何布局术后治疗方案的选择，这些都是影响我们新辅助治疗方案选择的相关因素。无论如何，我们期待更多新的研究结果来为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案的优化提供更多更新的证据。
专家简介
金锋教授
主任医师，教授，博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
温健教授
医学博士，副教授，副主任医师，
中国医科大学附属第四医院乳腺外科
中国医师学会外科医师分会乳腺外科医师委员会青年委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
辽宁省医学会外科分会乳腺外科学组 组员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青年委员会主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会常务委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组委员
美国密歇根大学、辛辛那提大学访问学者
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