编者按：近年来，乳腺癌治疗领域新进展层出不穷，HER2阳性乳腺癌已进入双靶治疗时代，免疫治疗更是为乳腺癌的治疗带来新的曙光。本期“愈她百家谈”栏目特邀浙江大学医学院附属第二医院副院长及浙江省抗癌协会乳腺癌主任委员黄建教授为我们解读乳腺癌双靶治疗及免疫治疗新进展。立足眼下，看乳腺癌双靶治疗新成就，以及“双下沉，两提升”政策背景下如何提高乳腺癌规范化诊疗水平；展望未来，乳腺癌免疫治疗尤其ADC药物等创新研究将让乳腺癌治愈的曙光更加明朗。
黄建教授
《肿瘤瞭望》：近年来乳腺癌诊治取得了快速的发展，尤其是HER2阳性乳腺癌，因规范化抗HER2治疗理念的深入人心以及上市新药的可及，HER2阳性乳腺癌患者有望走向治愈，您能否回顾下HER2领域目前取得的进展？
黄建教授：近年来乳腺癌领域，尤其是HER2阳性乳腺癌的治疗领域确实有很多进展，大分子、小分子靶向治疗新药的问世，从单药治疗向联合治疗的发展，给我们的治疗带来了很大的希望。从这几年的临床试验来看，乳腺癌的单靶和双靶治疗进展尤其丰富。
在新辅助治疗方面，中国学者牵头的PEONY试验，是由上海复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领导的一个新辅助双靶治疗III期研究 ，目前初步取得了非常显著的成果，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗较曲妥珠单抗联合化疗的pCR率提高了17.5%，（单靶组vs.双靶组：21.8%vs.39.3%）。PEONY试验验证了新辅助双靶治疗在亚洲，尤其是中国人群的有效性和安全性。而且与既往NEOSPHERE研究关注的新辅助治疗人群和APHINITY研究关注的辅助治疗人群不同，PEONY研究立足于从新辅助到辅助完整双靶1年治疗的设计，我们也期待后续的长期生存数据。
在新辅助治疗以后，如何提升non-pCR患者的预后也是大家非常关注的问题。KATHERINE试验在去年SABCS会议上发布了最新结果，对于新辅助治疗后仍有残存病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌， T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0％，绝对值提升11.3%，疾病复发或死亡的风险可降低50％，此结果也是非常振奋人心的。
辅助领域也有进展，APHINITY研究为降低HER2阳性乳腺癌高危患者复发风险，进而需强化治疗提供了依据。中位随访45.4个月，与曲妥珠单抗单药相比，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗显著降低ITT人群复发风险19%，尤其是对激素受体阴性、淋巴结阳性的高危患者获益更明显，复发风险下降近25%。
在晚期HER2阳性乳腺癌中的CLEOPATRA试验中，双靶单抗相比曲妥珠单靶可以降低38%的复发风险，OS也从40.8个月增加到56.5个月，整整延长了15.7个月。
总的来看，乳腺癌尤其是HER2阳性乳腺癌的治疗已经取得了非常好的成绩。所以“愈她”虽然不容易，但是“愈她”在HER2阳性乳腺癌中是有可能的。尤其现在有多种组合药物，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1以及其他一些小分子抗HER2药物，为我们的药物治疗带来新的选择，也为病人提供了治愈的可能性，让HER2阳性乳腺癌迈向了治愈之路。
《肿瘤瞭望》：众所周知，浙江省委和政府主导了医疗资源“双下沉，两提升”的重要工作，为了紧跟时代潮流，我们临床医生应如何在乳腺癌规范治疗方面做好“双下沉，两提升”工作？
黄建教授：浙江省委省政府和省卫健委非常重视将优质的医疗资源向广大的基层医疗单位辐射和推广，通过医疗技术培训和指导，从而提高基层肿瘤治疗的规范性以及整体上的同质性。也希望通过这样的方式，的确能够让老百姓在家门口就能享受到我们省城的优质医疗服务。所以现在“双下沉、两提升”在我们浙江省各大医院都在广泛开展。
“双下沉”有多种方式，一种是专家下沉，像我自己也有工作站，我们通过工作站定期去帮扶基层医院；也有一些基层医院上来，我们来帮他们进行培训，在我们这里进行专科或专技学习一段时间再回去；还有一种定期进行网络（线上）MDT，省抗癌协会乳腺癌专委会分8个中心作为组长单位联络84家医院，比如我们浙医二院作为中心组长单位就联络全省十三家医院，大家每月一次通过网络的方式开展MDT，包括一些病例讨论、规范化治疗指南解读和新技术新项目介绍等，共同加深基层对规范治疗的认识并付诸医疗实践；还有一种就是我们的团队每年到不同基层医院或地区去，如去年就有十几场县市级医院线下MDT，今年我们要安排去国家贫困县丽水景宁和温州文成。乳腺癌网络（线上）MDT是抗癌协会、卫健委、各家医院以及企业合作的创新之举，深受基层单位的好评，发挥了示范引导作用，我们仍继续推进这项工作。
《肿瘤瞭望》：近年来乳腺癌免疫治疗也是备受关注的话题，PD1/PD-L1免疫检查点抑制性单抗的研制与应用打开了免疫治疗的新局面，从临床角度您能否简要解读一下该领域的未来发展？
黄建教授：其实乳腺癌相比其他肿瘤，如肺癌、黑色素瘤来说，更倾向于是寡免疫的肿瘤。所谓寡免疫，也就是其免疫反应性相对较弱。但是在某些特定的亚型比如部分三阴性乳腺癌，可能会对免疫治疗敏感。我们已看到PD-L1单抗与白蛋白紫杉醇在提高乳腺癌新辅助治疗pCR率方面的好结果。但是总的来看治疗有效率还是比较低，说明我们还没有真正找到获益优势人群，也没有发现特别好的生物预测标志物，这也是乳腺癌免疫治疗上的一个难点和热点。
事实上，一些有效肿瘤治疗是通过改造肿瘤微环境来发挥抗肿瘤作用的。目前包括已有的一些免疫治疗或抗血管生成药物等，可单独或联合传统治疗方法，通过有效重塑肿瘤微环境，使原来耐药或者不敏感的微环境变成敏感的。这种微环境如果能够被有效塑造，抗肿瘤治疗就有新选择、新希望。所以目前来说，乳腺癌的免疫治疗看见了曙光但还没有像我们想象的那样明朗，也没有像肾癌、淋巴瘤、黑色素瘤一样取得了较好的效果。
当然我们现在也在乳腺癌的免疫治疗方面做一些临床试验，包括我们中心正在做CAR-T（嵌合抗原受体T）细胞免疫治疗，已经入组了3例病例，在实体瘤细胞免疫治疗中做了一些尝试；我们也开始用ADC（抗体药物偶联物）药物，我们中心主持开展针对Trop-2的ADC药物，马上要进行I期临床试验。因为最近发表在NEJM上的有关IMMU-132治疗三阴性乳腺癌的研究结果令人非常鼓舞，我们认为这是今后乳腺癌治疗非常重要的新选择。
当然除HER2、PD-1、PD-L1等之外的一些checkpoint inhibitor及其他新型免疫靶点药物的研发与应用，今后能否发挥更好的作用，能否选择到更合适的病人发挥更强的作用，这都是我们所期待的。所以说免疫治疗是二十一世纪肿瘤治疗的方向，也是我们今后在肿瘤治疗方面可以做的一个非常重要的领域，我个人对此非常期待。
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