编者按：第四届乳腺病羊城论坛于3月22-24在穗举行。“青年说”分会场分享了3例HER2阳性早期乳腺癌诊治过程，并结合循证医学证据介绍了HER2阳性乳腺癌诊疗进展。会后我们邀请中山大学肿瘤医院王树森教授、空军军医大学西京医院李南林教授、广东省中医院陈前军教授对HER2阳性早期乳腺癌靶向治疗策略做介绍。
.bmp)
陈前军教授、李南林教授、王树森教授
《肿瘤瞭望》：在本次会议上，专家们围绕三个病例[病例①ER+，PR+（80％），T2N1M0，HER2（3+）；病例②ER-，PR-，T2N1M0，HER2（3+）；病例③ER-，PR-，T2N0M0，HER2（3+）]，对HER2阳性早期乳腺癌患者如何结合高危因素给予辅助治疗方案决策进行了深入讨论。APHINITY研究显示，淋巴结阳性与激素受体阴性都是高复发风险因素，然而在实际临床决策中，应如何结合患者的综合情况进行“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶的强化治疗？请各位专家结合病例讨论一下HER2阳性早期乳腺癌靶向治疗策略。
王树森教授：大家都知道，HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中是一种非常独特的分子亚型。人表皮生长因子受体-2(HER2)为人们所认识之初，大家发现存在HER2过表达的乳腺癌患者预后较差，并成为一个独立的预后因素。此后，人们展开了一系列针对HER2这一靶标的药物研究，在这个领域也确实取得了长足进步。从20年前曲妥珠单抗到现在帕妥珠单抗，再到近年来一些小分子酪氨酸激酶抑制剂的相继问世，HER2阳性乳腺癌的治疗出现了翻天覆地的变化。无论是早期HER2阳性乳腺癌，还是晚期HER2阳性乳腺癌，如果我们能够给予规范的干预治疗，这些患者的预后是大为改观的。
病例①是一个HR+/HER2+，但是肿块相对比较大（T2）而且已经出现淋巴结转移的患者。根据现有的分子分型和危险分层分析，这是一例高复发风险的乳腺癌患者，在接受标准的手术之后，辅助治疗干预一定是必要的。其辅助治疗措施包括化疗、靶向治疗及内分泌治疗。在辅助靶向治疗方面，该患者首先毫无疑问要选择曲妥珠单抗，这是一个全世界的共识；但是对于曲妥的基础上加上帕妥其获益如何，就要提到APHINITY研究。这个研究至少给我们一个整体的印象就是HER2阳性早期乳腺癌患者，在既往标准推荐化疗加曲妥珠单抗的基础上，再加上帕妥珠单抗可以进一步改善患者的预后。
那么我们应该怎样在临床上个体化应用“曲妥珠+帕妥珠”双靶方案，那就需要结合一些临床病理因素来考虑，比如有无明确的淋巴结转移，特别是淋巴结转移个数比较多或者肿块比较大（＞2cm）。由于肿块大小和淋巴结的转移状态都是影响患者远期预后的因素，所以对这些有高复发风险因素的患者，在临床上更加推荐在接受了既往标准治疗（曲妥+化疗）的基础上再加上帕妥。
李南林教授：病例①是“三阳性”乳腺癌，也是HER2阳性乳腺癌，在治疗上是能够做新辅助的，尽量推荐先做新辅助治疗；除此之外，这个患者还伴有高危因素淋巴结阳性（N1），根据NeoSphere研究结果，这类患者适合在新辅助治疗阶段使用曲妥+帕妥，根据APHINITY研究结果，在辅助治疗阶段也是适合用曲妥+帕妥。病例②是一个单纯的HER2扩增型，伴有淋巴结转移（N1）的患者，也是符合新辅助和辅助双靶的适应症。病例③尽管没有淋巴结转移，高危因素似乎少了些，但患者雌激素受体是阴性，所以也是符合新辅助和辅助双靶治疗的适应症。
这三个病例尽管在细节上有所不同，整体的靶向治疗策略上并没有太大的改变。由于激素受体阳性的病人获得pCR的几率要比激素受体阴性的病人低。所以，在给患者定制诊疗策略时，对于“三阳性”的患者追求pCR的难度可能会比较大。
陈前军教授：李南林教授刚才讲的很好，主要从新辅助角度讨论了这三个病例。当然还有一种情况，就是三个病例都做了手术，这时也就已经进入了辅助阶段。在辅助阶段这三个病例方案该如何决策，这就涉及到APHINITY研究里面，雌激素受体阴性亚组和淋巴结阳性亚组的分析与临床实践中的考量。APHINITY研究亚组分析，提示雌激素受体阴性及淋巴结阳性的患者更能从双靶治疗中获益。
病例①是淋巴结阳性、激素受体阳性的乳腺癌患者，根据2007年St.Gallen共识对高危复发风险人群的定义，这应该是一个高复发风险的人群。所以对于这类患者的后续辅助治疗，还是应该行曲妥联合帕妥的双靶治疗。病例②是淋巴结阳性、雌激素受体阴性，更加符合APHINITY研究两个亚组分析的条件，所以毫无疑问双靶是一个最优选择。病例③是淋巴结阴性、雌激素受体阴性，肿瘤大小是T2的乳腺癌患者。这时单凭肿瘤大小这个单因素是不是能决定用双靶治疗？就目前而言，还没有足够的循证医学的证据。根据2007年的St.Gallen共识，T＞2cm是一个高风险因素，但仅仅凭这个单因素来决定双靶治疗，我们仍然需要慎重。患者如果同时也具备组织学分级3级、广泛的脉管癌栓等其它一些不良预后的指标，这时双靶治疗应该也是可以接受的。
《肿瘤瞭望》：大家还讨论了另一例ER/PR阴性、HER2（3+），T2N1M0的乳腺癌患者诊治情况，请谈一下对这类患者是否优先推荐新辅助治疗方案？再者应该如何考虑新辅助治疗策略？
王树森教授：如果这个患者未做手术，T2N1M0是一个临床分期，我个人主张是先进行新辅助化疗。当然前提是对于临床分期我们要有准确的影像学评估，来评估肿块的大小及淋巴结的状态；结合影像及细胞学的病理诊断，均证实有淋巴结转移，针对这个有明确淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者。对于这样的患者，当然也可以先行手术治疗，但是新辅助治疗后，无论是对手术范围还是腋窝降级都会有更好的处理。再者，这类患者在接受了化疗联合双靶的新辅助治疗后，可能会得到较高的pCR率，所以对这类患者是鼓励接受相应的新辅助治疗。
此外，在新辅助化疗选择方面，化疗在乳腺癌中相关应用的研究历史比较长，大约已有60多年，而新辅助化疗的历史相对比较短，大约有三四十年。但是，对于新辅助治疗中化疗方案的认识，无论是HER2阳性还是三阴性，或者是其它的分子分型，我个人认为还是要强调蒽环、紫衫为基础的化疗方案。
陈前军教授：这个病人显然是可以考虑先做新辅助治疗的，因为她是淋巴结阳性（N1）、肿瘤＞2cm的病人。哪怕该病人只是肿瘤＞2cm、HER2阳性，不考虑淋巴结是阴性还是阳性，其实很多专家的意见也会是倾向于先做新辅助治疗。从2017年St.Gallen共识，T＞2cm、HER2阳性或者三阴性乳腺癌，就已经被列入新辅助治疗的指征。从2018年我国的CSCO BC指南的专家投票结果来看，大部分专家也是考虑可以先进行新辅助化疗。
大家都知道，现在新辅助治疗的指征有所扩大，其扩大的背景就是因为新辅助治疗的目的变了。以前，新辅助治疗目的是以使不可手术的乳腺癌变成可手术的乳腺癌为导向，但是越来越多的证据提示，以敏感性信息判断为导向的新辅助治疗指征已经慢慢浮上台面。这个病人显然是符合可以通过新辅助治疗来判断它的敏感性，根据是否达到pCR，再基于KATHERINE研究结果指导后续是否需要强化治疗，所以这个病人应该优先选择新辅助治疗。
李南林教授：我再补充一点。关于优先推荐新辅助方案还是辅助方案，关键要看治疗的目的。如果只是为了手术，这些病人都是可手术的乳腺癌，就完全不需要新辅助；但是，要出于判断治疗的敏感性，想日后筛选出治疗不敏感或者是没有达到pCR这部分预后相对比较差的病人，进行后续的强化治疗，基于这个目的就应该优选新辅助治疗。所以，尽管争议不断，但是现阶段新辅助治疗的目的已经在诸多实锤证据的推动下逐渐发生不得不让人接受的变化。
新辅助阶段用了双靶以后达到pCR，在辅助阶段要不要继续双靶治疗，NeoSphere研究在辅阶段用的是单靶，并不能回答这个问题，由邵教授牵头的PEONY研究在辅阶段用的是双靶，似乎能回答这个问题，但是解决这个问题的随访时间还没到。但是，从初步结果来看，双靶优于单靶。PEONY研究里面肯定也有达到pCR的病人，在辅助阶段继续用双靶，显示双靶也会获益，我们也期待PEONY试验通过更长时间的随访，能够把双靶更获益的证据呈现给大家，从而让这一部分病人能更加获益。
《肿瘤瞭望》：近期帕妥珠单抗已经获批在中国内地上市，有关帕妥珠单抗进入国家医保目录的呼声也越来越大，对此您有什么看法？
王树森教授：帕妥珠单抗在中国上市，这是一个非常好的消息。就帕妥珠单抗的价值而言，鉴于其既往的临床研究以及得到欧美国家批准的事实，这个药一定是有效的、值得大家去推荐的。因此，对于有适应症的病人，我们还是要创造条件让患者能使用上这个药物。当然，如果将来帕妥珠单抗能够得到国家医保或者商业保险的覆盖，则可以减轻乳腺癌患者的负担。我个人觉得，从企业层面可以降价，从医生层面要精准选择适应的人群，从政府层面可以尽快把一些明确有效的药物明确它的使用范围，然后纳入相应的医保报销，这对患者来说应该是一件非常有益的事情。
陈前军教授：对于帕妥珠单抗，作为我们临床医生，当然希望它能像曲妥珠单抗一样，能够尽快进入医保，能够帮助患者解决她的经济负担。经济因素在我们的临床决策中，其实是一项很重要的决策影响因素，如果解决了患者的经济难题，对我们医生的临床决策，可能会有很好的帮助，也会提高患者的无复发生存和总生存。如果能够预防病人复发，解决了病人的复发问题，从某种角度来讲，也能降低国民经济负担。乳腺癌患者一旦复发，就很难治愈，患者承受的经济负担也会更重。所以作为我们临床医生，当然希望帕妥珠单抗能够尽快进入医保。
李南林教授：帕妥珠单抗在中国上市跟欧美不一样，欧美从晚期开始上市批准，而中国是从辅助开始批准。这样一来就显得尴尬了，我们中国所有的医保或者所有的慈善赠药，都只能在辅助治疗阶段给病人带来获益，这是个现实问题。期待我国政府能尽快批准帕妥珠单抗在晚期一线及新辅助阶段的适应症，从而让病人全程都能获益。大家都知道，双靶治疗可给病人带来pCR的翻倍，在CLEOPATRA研究中也显示其可使晚期一线的病人获得更好的生存。
在辅助阶段的APHINIYT研究中，我们中国入组了一共有372例病人，正好大部分都是APHINITY研究的获益人群。因为我们入组的更多的是一些淋巴结阳性、激素受体阴性的病人，所以从某种意义上说，中国地区的病人更适合在辅助阶段使用双靶。正因为有这么多的证据，所以我们更迫切的希望帕妥珠单抗这种好的抗HER2治疗药物，在中国能够获批更多的适应症，更快的批准进入医保，从而惠及更多的HER2阳性乳腺癌病人。
京公网安备 11010502033352号