编者按：在第16届SG-BCC大会现场，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心主任刘强教授与著名的AMAROS和MINDACT等研究的PI、荷兰癌症研究所Emiel J.T. Rutgers教授展开深度对话。两位教授谈话内容涉及预防性乳房切除在不同年龄及有或无遗传性基因突变乳腺癌患者的意义，前哨淋巴结活检的现状与前景，PET-CT在前哨淋巴结活检中的作用，以及MINDACT研究对临床实践的影响等；其讨论内容具有相当的广度和深度，对当前的临床实践和将来的方向具有良好的启发。现整理如下。
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Emiel J.T. Rutgers教授、刘强教授
预防性乳房切除在不同年龄及有或无遗传性基因突变乳腺癌患者的意义
刘强教授：大家下午好。我们非常高兴Rutgers博士今天来到这里，他是AMAROS和MINDACT研究的PI，这几项著名的临床试验改变了许多乳腺科医生的临床实践。罗格斯博士，今天早上您谈到了对没有BRCA突变的患者行预防性乳房切除术的治疗选择，这是一个非常有趣的话题。大家都知道，预防性乳房切除术的选择人群主要是针对BRCA突变的患者，但临床上确实也有一些没有BRCA1/2突变的乳腺癌患者，因存在恶性肿瘤家族史等原因，她们也非常担心自己的复发而要求预防性切除双乳。印象很深刻的是，就在上个月，一位年仅29岁的年轻患者，强烈要求我为她做双侧乳房切除术。
Prof. Rutgers：首先让我们来讨论一下没有胚系突变的女性。在胚系突变中，以BRCA1和BRCA2最有名，在西方国家主要还有CHEK2基因突变，在包括以中国人群为测试对象的人群中，还有PALB2，PTEN和CDH1等更多的一些相对罕见的基因突变。所以，下面谈到的是那些没有明显的胚系突变的女性，当她们被诊断出患有乳腺癌时，她们常常提出的问题是：她想做一个双侧乳房切除术，因为她认为这对自己更有利。而这部分患者恰恰又是保乳手术的完美人选，手术和放疗后也可获得很好的美容效果。
接下来，我们就需要回过头来去搞清楚：患者提出这种诉求的原因及存在的风险因素是怎样的。回到您刚才提及的这位29岁的女士身上就是：切除乳房是担心复发还是希望避免放疗？放疗的作用是什么？预期的副作用是什么？她会接受对降低第二原发肿瘤发生率很重要的内分泌治疗吗？一般来说，对侧乳房第二原发肿瘤的风险仅是0.3%~0.5%/寿命年。也就是说，随访100名大约40岁或45岁左右的女性（包括有家族史）10年，然后通过筛查，会发现这100名女性中约4人会得乳腺癌。因此，占绝大多数的96名女性仍可免于乳腺癌。总的来说，这4名乳腺癌患者均能在早期被发现，因为这些女性仍然在接受每年一次或每两年一次的钼靶筛查项目。因此，这部分女性在十年内罹患乳腺癌或者因乳腺癌发现较晚而发生转移的可能性就非常低。
实际上，对侧乳房预防性切除几乎不可能显示出任何生存获益。所以，假如我遇到女性患者反复来问我想行预防性双侧乳房切除的问题，我会反问患者——你想要什么？你想活得更久吗？或者你想做一个有副作用和降低生活质量并且对自己那么残忍的手术吗？当然作为一名肿瘤科医生，我希望您能活得越久越好。目前，乳腺癌的最佳治疗方案是，根据病情需要选择辅助内分泌治疗或者化疗，以及定期复查。与带上你的狗去做运动、控制体重指数这些措施相比，预防性乳房切除术对于提高预期寿命的作用是非常有限的。而且，拥有完整的身体对于女性而言，也是至关重要的。
对于这位29岁的女士，首先她确实非常年轻，如果她能获得一个良好的系统治疗，她获得治愈的机会会比较高，预期寿命也会很长。一些患者选择行预防性乳房切除术而不保乳是想避免放疗，但实际上对于很多女性患者，是可以规避放疗带来的副作用的。我们知道，放疗相关的副作用在治疗后的10或20年是有限的，但50年以后其副作用如何还不清楚。
对于很年轻的患者，我并不总是倾向于去推荐做保乳手术。我们会和患者讨论，对于受影响的一侧可以行保留皮肤的乳房切除术加重建，一般来说，都是女性患者主动要求要做重建，但是随后很容易就会出现对侧乳房的问题。我不认为它会对预期寿命产生重大，甚至微小的影响，但我能理解这个问题。对于年轻患者（小于35岁），我会花更多的时间建议患者去考虑，但一般超过35岁，我并不鼓励预防性乳房切除术，因为双侧乳房切除术后生活质量确实较低。
部分患者选择了植入物，十年、二十年、三十年之后这些患者又回来了，如果需要放疗，放疗也可能会对植入物有副作用。所以，发表在JCO上的一项很好的Parker研究就表明，预防性对侧乳房切除的女性患者的生活质量较差。虽然直觉上对侧乳房预防性切除术，减少了患者的恐惧，患者可能感觉会更好一些，但其实不然。对于年轻的（年龄小于35岁）、CHEK2基因突变及乳房非常致密的女性患者，对侧乳房预防性切除是可选的。但总体来说，当保乳是一个很好的选择的时候，我并不鼓励这项手术。
刘强教授：我们知道，2017年St.Gallen共识推荐是对小于60岁的三阴性乳腺癌，以及小于40岁的所有类型的乳腺癌患者推荐基因检测。那么在您的诊所，对BRCA1 / 2基因或其它基因突变患者进行检测的标准是什么？
Prof. Rutgers：总的来说，我们每周都在扩大突变检测的适应症。我们现在几乎是对所有的三阴性乳腺癌及年龄小于40岁所有类型的乳腺癌患者均行突变检测。对于其她乳腺癌患者，是否行种系突变检测取决于患者是否有家族史。
刘强教授：您除了检测BRCA1 / 2基因，是否还检测其它基因？
Prof. Rutgers：除了BRCA1 / 2，我们还检测CHEK2，PALB2，PTEN，CDH1等其它的一些基因。
刘强教授：这些基因检测有保险覆盖吗？
Prof. Rutgers：对，覆盖了。
刘强教授：如果患者存在临床意义明确的基因突变，对于您刚才提及的年轻乳腺癌患者，您会推荐做预防性双侧乳房切除术，但是对一些年龄较大的患者，您是否认为保乳手术也不失为一种选择呢？
Prof. Rutgers：是的，绝对是的。首先，要考虑年龄因素。对于年龄超过50-55岁被诊断出乳腺癌的患者，如果同时伴有BRCA1突变，这是一个很晚发生的乳腺癌，所以我们不推荐做。再者，要考虑突变的类型，是BRCA1突变，还是BRCA2突变，抑或是CHEK2突变。总的来说，在我们的临床实践中，年龄大于50岁有突变基因的女性患者，只有1/4接受了双侧乳房切除术，而在条件允许的情况下有3/4接受了保乳手术。携带BRCA2突变的乳腺癌多数确诊时年龄更大，且分化较好，更有可能从内分泌治疗中受益，这些患者保乳后会接受MRI对乳腺的筛查。
刘强教授：对于BRCA突变患者，特别是对于BRCA1突变患者，她们通常是三阴性并接受新辅助化疗，你是否会考虑在新辅助治疗方案中常规加入铂类？做几个周期：4个？还是6个？
Prof. Rutgers：是的，这是非常标准的，通常会这样做。在每个三阴性乳腺癌新辅助治疗的化疗方案中，不管有没有胚系突变，治疗方案中我们均包括了铂类。我们一般先给4个剂量密集的AC周期，随后12次单周紫杉醇化疗，其中4次加入卡铂。这就是我们给药的计划表。
前哨淋巴结活检的现状与前景，及PET-CT在其中的作用
刘强教授：接下来，我想谈一下前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫。AMAROS试验改变了我们的临床实践。在中国，接受乳房切除手术的病人是接受保乳手术的几倍。不幸的是，中国女性通常在晚期才被诊断出乳腺癌，而且她们的乳房更小，所以更多的患者接受了乳房切除术。
Prof. Rutgers：但是对于较大的肿瘤，可能有放疗指征。如果根据原发肿瘤的特点，判断乳房切除术后有放疗指征，然后前哨淋巴结活检结果阳性，我们不会进一步行腋窝淋巴结清扫，而是将胸部腋下区及胸壁一同放疗，这就是标准。
刘强教授：Z0011及AMAROS试验，确实改变了我们的临床实践。现在越来越少的患者接受腋窝淋巴结清扫，这对患者来说是一个非常好的信号。但我有一个问题，对于那些符合Z0011或AMAROS试验入组标准的患者，有额外淋巴结侵犯的几率有多高？
Prof. Rutgers：在AMAROS试验中，有1或2枚前哨淋巴结阳性的病人，由于随机化的原因，她们进行了腋窝清扫，在大约700名女性患者中，30%的病人有进一步的淋巴结侵犯。当然，接受放疗那组也应该如此。而在我们的临床实践中，在前哨淋巴结阳性的情况下进行腋窝清扫的病人只有17%还有额外的阳性淋巴结，也许这是因为我们在术前使用了淋巴结超声探查。但是在AMAROS试验中，有进一步淋巴结侵犯的比例约为30%。
刘强教授：我们知道，在临床评估为阴性淋巴结的早期乳腺癌中，前哨淋巴结活检阳性的几率大约在15%到20%。而对于接受新辅助化疗的患者，Z1071在内的三项研究表明，如果前哨淋巴结活检正确执行的话，其假阴性率小于10%，所以对既往淋巴结活检阳性接受新辅助治疗的患者，也可推荐接受前哨淋巴结活检。
Prof. Rutgers：我对这个还有些疑虑，我认为我们应该做的更多。在我们临床实践中，标记转移的淋巴结是很容易的。如果化疗后，切除标记的淋巴结是阴性的，结果你做了腋窝清扫，其它淋巴结进一步受累的风险小于7%。事实上，我们希望看到最初阳性的淋巴结化疗后在病理学家的显微镜下消失。但只做一个前哨淋巴结活检手术，我仍然有点不安，原因如下：我们观察了相当长的一段时间发现，在新辅助化疗后行前哨手术，前哨淋巴结往往不在它们通常所在的位置。对于经验丰富的外科医生会知道，在血管与乳房垂直象限和第二肋间臂神经的交叉处，大约可找到95%的前哨淋巴结。
但我担心的是，受影响的淋巴结被癌栓或疤痕阻塞，如果这时你使用带有蓝色、放射性或绿色的示踪剂，这时淋巴可能就会重新定向使示踪剂转移到另一个淋巴结。这当然也是前哨淋巴结活检假阴性率较高的原因。如果你坚持要做前哨，在采集淋巴结样本时就要取出三个或四个淋巴结，但这已经不再是前哨淋巴结活检的原则了。然后就又回到，标记大的的淋巴结，证实转移后，进一步行淋巴结清扫。
也许我们是在一个富裕的国家，但是那些接受前期化疗的女性要么是大肿瘤，要么是高风险肿瘤，要么是已经证实的不止一个淋巴结转移，所以她们是接受新辅助化疗的适宜人群，我们常常会让患者做PET-CT。做PET-CT是为了让放射肿瘤学家来观察阳性淋巴结的数目，及是否存在寡转移病灶。寡转移很罕见，但它确实存在。在我们荷兰做一次FDG PET-CT的花费大约600-700欧元，包括FDG，这个价格是很合理的。所以，我们不做任何其它的CT扫描，也不做骨扫描等，而只做PET-CT。所有接受新辅助化疗的病人都是高危病人，所以她们可能复发风险较高，在这部分患者中PET-CT就有很好的价值；而在常规随访中并不使用PET/CT，但如果遇到问题，当然PET-CT也是可以使用的。
如果我们在PET-CT上看到3枚或少于3枚阳性淋巴结时，我们会用标记夹标记这些淋巴结及原发肿瘤，然后进行化疗，化疗后再切除这些标记的淋巴结。如果病理完全缓解，接下来我们就不做腋窝清扫等处理。如果有残留病灶，但很局限，我们会像AMAROS试验一样建议做放疗。当有4枚或大于4枚阳性淋巴结时，我们也是用标记夹标记这些淋巴结及原发肿瘤，然后行化疗，如果淋巴结完全缓解，一般是对HER2阳性或三阴性乳腺癌，我们也是建议做放疗。如果淋巴结仍然是阳性，那就行腋窝淋巴结清扫。
刘强教授：如果淋巴结仍然是阳性的，就进行腋窝淋巴结清扫?
Prof. Rutgers：是的。
刘强教授：我觉得这样做可以把病人的风险降到最低，这对患者是有好处的。
Prof. Rutgers：我们对这个项目感到很满意。希望在今年年底前，我们能对第一批接受这种治疗的几百名患者进行一些相对短的随访。虽然结果尚未知，但根据我的经验，这部分患者腋窝复发的风险很低。
刘强教授：的确，我认为对患者来说这是一个非常好的项目，也是一个非常好的方案。
Prof. Rutgers：非常好。我想说的是——接受它。有时我们会对那些最初是淋巴结阳性的女性患者化疗后行前哨淋巴结活检，但是如果没有放置标记夹，就很难准确评估淋巴结的病理缓解情况。说实话，在这种情况下我会感到有点不安。
刘强教授：术前评估腋窝淋巴结为阴性的患者中，仅约有15%-20%将在术中前哨淋巴结活检时发现淋巴结转移。所以，我在考虑，对于这80-85%没有淋巴结转移的病人，前哨其实也可以不做。从理论上讲，如果可以准确地识别出这部分人群，对于那些没有淋巴结转移的患者是否可以免除前哨手术，尤其是接受保乳需要放疗的患者？
Prof. Rutgers：让我按照我的理解来解释。一位女性患者肿瘤大小2cm，腋窝临床上阴性，我们是否应该为该患者做前哨淋巴结活检或不做腋窝手术？
刘强教授：SOUND试验就是来回答这个问题的。
Prof. Rutgers：我们在荷兰也进行了一项类似的临床试验，到目前为止，我们已经入组了大约600名患者，当然我们还需要入组更多的患者。我认为现在去分析，还为时过早。在65或70岁的患者中，影像检查发现肿瘤大小为6毫米并且活检是Luminal A型的，我们不做前哨淋巴结活检。
刘强教授：您说在您的临床实践中，会在新辅助治疗之前进行PET-CT扫描。因此，对于部分患者，如果在新辅助治疗后PET-CT显示腋窝没有阳性淋巴结，接下来您会怎么做？
Prof. Rutgers：我们会做一个新辅助化疗后的前哨淋巴结活检。对于一个临床评估淋巴结阴性，3或4厘米的肿瘤，例如是HER2阳性或三阴性，PET/CT也是阴性，如果这位女性患者在化疗后经组织学证实乳腺肿物完全缓解，那么其淋巴结转移风险就非常有限，该患者也就不需要再行前哨淋巴结活检，这样的患者前哨淋巴结阳性的可能性基本上是零。
刘强教授：大家知道，有些三阴性或HER2阳性乳腺癌对新辅助化疗的反应特别好。去年我们就有两名这样的患者，化疗前有相当多的腋窝淋巴结转移，但是在新辅助化疗后不仅原发肿瘤完全缓解，病理学家甚至无法识别腋窝组织中的单个淋巴结。这可能是由于肿瘤对治疗反应太好，使淋巴结的结构完全被破坏。
Prof. Rutgers：新辅助化疗是近期的研究方向，通过新辅助化疗可以获取肿瘤的生物学信息，但在Luminal型乳腺癌它的作用还不甚明确。但是在三阴性和HER2阳性乳腺癌中，我非常有信心在原发肿瘤完全缓解的情况下，可安全地避开淋巴结活检。
刘强教授：今天早上Veronesi博士谈到，他们的SOUND研究已经完成，并且已经提交了相关论文。您认为这项研究是否会影响目前淋巴结手术的现状?它是否还需要来自独立研究的额外支持或证据?
Prof. Rutgers：是的，我认为这是明智的。目前已有了Z0011，IBCSG 23和AMAROS以及匈牙利的小型临床试验这几项临床试验的证据支持。所以，我不明白英国为什么仍在做他们以前的淋巴结试验。
刘强教授：您预测这项临床试验的结果会是怎样？
Prof. Rutgers：我推测该项临床试验的结果将是没有差异。在这种低风险情况下，500-700名患者几乎没有出现淋巴结转移。但是，对于绝经后影像学检查发现的小肿瘤患者及激素治疗敏感的患者，我更倾向于跟患者交代前哨淋巴结活检的好处。现在在我们荷兰有一个临床试验正在进行，这是一项前瞻性的队列研究。目前，已经入组70多例病人，这些病人的肿瘤较小，2cm或更小，并且必须是淋巴结阴性，所以前哨淋巴结活检是必须的，这些患者在完全切除后不行放疗。
这是一项前瞻性队列研究，因为这些患者前哨阳性的几率约为10%，所有需要进行前哨淋巴结活检。前哨活检阳性的患者接受后续放疗。前哨淋巴结活检组中阳性淋巴结的数量如果超过10%，那么就需要长期的信息。如果淋巴结阳性率真的在7-8%左右，这就和前哨淋巴结手术的假阴性率是一样的。正如Paolo博士今天上午讲的，这时我们就更倾向于同病人交流前哨淋巴结活检的可行性。
MINDACT研究对临床实践的影响
刘强教授：MINDACT临床试验设计非常好，结果也非常有趣。即便是高临床风险的乳腺肿瘤，只要基因检测是低风险，结果显示她们也不能从化疗中获益。您现在在临床实践中也是遵循这个吗？
Prof. Rutgers：当然。
刘强教授：但我们知道，几年前在St.Gallen会议上有一个报告提到了不同的基因测试结果的比较，结果总的高风险患者比例在不同的测试中是相似的，但它们并不完全重叠。所以，有些病人在这种测试中风险较低，但在另一种测试中却风险较高。
Prof. Rutgers：有一项有趣的研究，纳入了800多例患者，其中有中度复发风险的患者，比较了Recurrence score和MammaPrint检测。但回到MINDACT试验的结果，确实是在临床实践中，我们倾向肿瘤大于2cm、组织学分级2级或3级、淋巴结转移、Luminal型的乳腺癌去做化疗，但这项临床试验中患者是随机不接受化疗，而不是经过筛选的。这些患者的确也做的非常好。患者的5年的无病生存率达到了95％。
我会向患者解释，不排除化疗可能会带来1％或1.5％的获益，但化疗近期和远期副作用会增加，包括急性白血病事件和蒽环相关的充血性心力衰竭风险等。所以，对于MammaPrint检测低风险的患者，我不推荐做化疗；高风险的患者，我会建议去做化疗；如果患者要求无论如何都化疗，那么我们就不做检测，如果患者说无论怎样我也不接受化疗，这时我们也不做检测。
刘强教授：实际上是肿瘤的生物学行为决定了治疗的反应。如果在早期没有发现肿瘤，肿瘤就有足够的时间去进展，它的临床分期可能就会很高。
Prof. Rutgers：这可能也会导致淋巴结的转移。
刘强教授：肿瘤的生物学特性可以使肿瘤对化疗不敏感，而对内分泌治疗非常敏感。所以，对于这些患者，我认为您的结果可以完全用“生物学是一切的基础”来解释。生物学决定复发风险和治疗反应，而不是临床分期，因为临床分期会受到从肿瘤生成到发现肿瘤的时间的影响。
Prof. Rutgers：我们有另一个有趣的发现，相关结果我们正在整理成文。可以看到，MINDACT试验中的局部控制做的非常好，近7000名患者中，有5000名保乳的患者。全组乳腺癌患者的5年局部复发率为2％，MammaPrint低风险患者为1.2％，而MammaPrint高风险患者几乎是3％。我们发现，当进行多变量分析并寻找局部控制因素时，MammaPrint就会因分级、大小和年龄而丢失，所以MammaPrint并不是一个独立的因素。
事实上，这是合乎逻辑的，因为MammaPrint的开发是为了预测体内疾病转移可能性的，而局部复发是完全不同的生物学现象，它与复发部位、原位癌或者异型性有关，而与侵袭性细胞转移的能力无关。所以，我相信那些用来预测远处转移的基因组测试，没有一个能预测局部控制。
刘强教授：我非常同意您的看法：不同的生物学特性背后有着不同的肿瘤生物学行为。
Prof. Rutgers：即使它不能预测淋巴结转移，这也是一个局部问题。它与在血液中生存无关，也与到其它地方生存无关。
刘强教授：我完全同意这一点。非常感谢您！
专家简介
刘强教授
主任医师，教授，博士生导师。中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任及乳腺外科主任。于新加坡国立大学医学院外科获博士学位，先后在美国哈佛大学Dana Farber 癌症中心任博士后及讲师，2011 年以中山大学“百人计划”回国
现任中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员等。担任多个国际 SCI 学术期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志和中华乳腺病杂志编委，主持多项国家级重点项目包括国自然重点项目和973课题
Emiel J.T. Rutgers博士
阿姆斯特丹大学医学院（AMC-UvA）、荷兰癌症研究所/Antoni van Leeuwenhoek医院（NKI/AvL）外科肿瘤学教授
先后参与欧洲癌症研究与治疗组织（2003-2006年），NKI/AvL乳腺癌组织（1993年起），IKA乳腺癌工作组（1996年起），荷兰国家乳腺癌筛查、诊断和治疗指南工作组等工作。曾担任第六届欧洲乳腺癌会议（2008年4月，柏林）主席
临床和研究工作主要集中于乳腺癌，尤其是乳腺癌筛查方法、遗传性乳腺癌诊治、简化和改进前哨淋巴结活检等方面。领导了AMAROS和MINDACT两项国际多中心研究，为探索前哨淋巴结手术以及70基因评价小肿瘤乳腺癌预后和避免化疗等方面做出重要贡献
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