最新发布的实验数据是在一个由激素受体(HR)和HER2状态以及MammaPrint(MP)定义高危的300名患者亚群（即T≥2.5cm ， MP高/HER2-亚群）中，以最大耐受剂量 TI组合（Talazoparib协同Irinotecan）替代紫杉醇周疗后序贯阿霉素和环磷酰胺方案是否具有≥85%贝叶斯预测成功率而进入III期临床试验。

然而，试验结果显示TI组合未达到III期成功率为85%的有效性阈值。尽管TI组合能够基本替代紫杉醇，获得类似的估计pCR率。但是应用紫杉醇化疗组发生g3/4周围神经病变(2.6% vs. 0)和TI组发生g3/4中性粒细胞减少症(30.2% vs. 8.2%)的毒性存在预期差异。值得注意的是，接受TI治疗的gBRCA突变携带者的g3/4中性粒细胞减少率更高(60% vs. 25.9%)。也正是基于TI组合治疗组的毒性作用，TI治疗方案不符合进入III期临床试验标准，并在数据安全监察委员会（DSMB）的建议下被终止。

乳腺癌的治疗已进入“精准医疗”时代，而精准治疗的精髓正是个体化治疗效果最大化与治疗伴随的药物毒性最低化的结合。今年早些时候在维也纳举行的St. Gallen国际乳腺癌会议上也正是强调了在为无法从化疗中获益的患者在治疗上做“减法”，“减法”的目的正是在于使治疗的毒性降低，减少患者从无法获益的治疗所带来的不必要的痛苦。而何种乳腺癌治疗可以做“减法”，如何做“减法”，需要我们慎之又慎！

随着高通量测序技术的进步，使我们获得了基于将肿瘤大小、有无淋巴结转移、肿瘤进展情况等临床病理因素，结合基因组水平判断肿瘤对治疗反应性和复发或转移的可能性。本次I-SPY 2实验发布的最新实验数据进一步让我们看到“精准治疗”有能力在靶向治疗治疗层面替代“泛化”的细胞毒性药物治疗，虽然目前的“精准”尚未做到足够完美。

本次研究所采用的Talazoparib是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，其能够抑制PARP-1与PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型细胞高度敏感。基于EMBRACA试验的研究结果，患有gBRCAm HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的接受Talazoparib治疗的患者相比接受化疗的患者，无进展生存期（PFS）显著延长，Talazoparib使疾病进展风险降低了46%。因此美国食品和药物管理局（FDA）批准Talazoparib用于携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

在这次I-SPY 2试验的最新结果中，区别于EMBRACA试验中针对局部晚期或转移性乳腺癌患者，探索Talazoparib联合伊立替康在早期高危HER2阴性乳腺癌患者的治疗中能否替代紫杉类药物。遗憾的是，Talazoparib联合伊立替康虽然能够基本替代紫杉醇获得类似的pCR，但却带来了更多的g3/4中性粒细胞减少症的药物毒性。

分析其原因，可能在于PARP抑制剂Talazoparib和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康均有中性粒细胞减少症的剂量限制性毒性，两者的联合应用可能增加了骨髓抑制的副作用。因此在保持疗效不改变的前提下减轻毒副作用的剂量调整甚至新的药物组合可能是进一步试验中需要注意的问题。尽管I-SPY 2试验的最新结果是阴性的，但该试验的适应性调节结果能够为III期临床试验的注册提供证据支持。

路漫漫其修远兮，I-SPY 2试验探索的方向是通过确认哪些患者从中获益，可以降低试验规模，加快药物研发，避免在多数患者身上过度应用，是未来药物研发方向。吾辈正应上下而求索，在挫折中改进，不断修正试验方案，以求使患者获得更大获益。