编者按：APHINITY（2017ASCO）、KATHERINE和PEONY（2018SABCS）无疑是上一届St.Gallen乳腺癌大会以来，HER2阳性乳腺癌靶向治疗最受关注的研究，在本次专家共识投票大会也将延续了这些研究话题，围绕HER2阳性乳腺癌（新）靶向治疗展开讨论。第16届SG-BCC大会现场，山东省肿瘤医院王永胜教授、福建医科大学附属协和医院宋传贵教授对话KATHERINE研究PI、美国弗吉尼亚州立大学教授Charles Geyer，也对此话题深入交换了看法。
左起：王永胜教授、Charles Geyer 教授、宋传贵教授
王永胜教授：大家好，今天讨论的主题主要是围绕着一个热点话题——HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。我是山东省肿瘤医院的王永胜医生，非常高兴能够与Geyer教授、宋教授一起讨论这个话题。也请二位教授介绍一下自己。
Geyer教授：好的，我是Charles Geyer，美国弗吉尼亚州立大学医学教授，也是NSABP研究小组的成员。
宋传贵教授：我是宋医生，来自福建协和医院。
王永胜教授：欢迎你们来讨论这个话题，近年来，HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗和靶向治疗正在不断发展。我想请你们简单的向观众介绍一下，什么样的乳腺癌适合新辅助治疗，比如哪些分期、哪些分子分型的乳腺癌你们会使用新辅助治疗？.
Geyer教授：我认为在HER2阳性乳腺癌中，使用新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗对于肿瘤大于2cm、影像学或活检显示腋窝淋巴结阳性的患者已经是统一的标准治疗；在HER2阳性的乳腺癌和三阴性乳腺癌中也是一样的。在HR+/HER2-的乳腺癌中，对于高期别肿瘤、保乳手术有挑战性的、需要肿瘤降期的患者我认为依然需要新辅助治疗。但是从临床医生的观点来看，我比较喜欢新辅助治疗，这样就能个体化地看到新辅助治疗在每个患者身上的治疗效果。
王永胜教授：您所在的医院，HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助治疗的比例有多大？
Geyer教授：是这样，我认为在不同级别的医院接受新辅助治疗的人群差异还是比较大的。我所在的公立医院中，肿瘤大于2cm且淋巴结阳性患者的比例会更高，而在其他中心的I期乳腺癌患者比例可能更高一些。我所在的医院中，大约80%的患者接受了新辅助治疗。在整个美国，这个比例可能要稍微低一些，因为其他地区可能早期的疾病要多一些，因为来自（2013年）圣安东尼奥会议上公布的APT试验显示：在小肿瘤患者（＜3cm）中辅助治疗效果很好。所以导致的结果是在美国现在有两种情况：如果肿瘤大于2cm，则倾向于新辅助治疗，如果肿瘤大小小于2cm，则倾向于使用辅助治疗。不过，我认为 KATHERINE 研究正在挑战这一点。
王永胜教授：这真的是一个很高的比例，宋教授，您能否介绍一下，在您的医院或中国乳腺癌新辅助治疗的适应证和应用情况？
宋传贵教授：中国乳腺癌治疗指南告诉我们，HER2阳性或三阴性的乳腺癌是非常适合做新辅助治疗的，此外，在中国有相当一部分的病人是不可手术的，对于这样的病人，新辅助治疗为无论是HER2阳性或者三阴性的病人提供了治疗机会，并给她们提供了手术的机会。所以，在我们医院大概有20%的早期乳腺癌患者会进行新辅助治疗，其中HER2阳性的患者比例会多一些，接近70%。因为我们知道HER2阳性患者在抗HER2靶向治疗后拥有非常高的pCR率。我认为在选择患者进行新辅助治疗时，乳腺癌亚型的分析是非常重要的。
王永胜教授：是的，谢谢您的介绍。我认为正如刚刚Geyer教授和宋教授所说，在HER2阳性乳腺癌患者中，越来越多的II期、III期的患者接受了新辅助治疗。目前，随着新辅助化疗和新辅助靶向治疗等越来越多的重磅研究结果发布，我们在HER2阳性乳腺癌中取得了越来越多的好成绩。现在HER2阳性乳腺癌的新辅助双靶治疗也取得了非常高的pCR率，pCR率甚至翻倍，这些数据对我们的临床实践将会有什么影响呢？
Geyer教授：在美国，使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶抗HER2治疗经常被用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。帕妥珠单抗毒性很小，添加帕妥珠单抗后，pCR率提高了很多。并且我也看到了CLEOPATRA研究的数据，该数据显示：对于转移性乳腺癌的患者，使用了双靶治疗后，长期生存也有获益。这提示我们，在转移性乳腺癌中也有着重要的免疫（抗肿瘤）效应。但对我来说，新辅助治疗更加重要。所以，我认为，双靶治疗是非常有意义的，而且大部分的患者是可以耐受的。帕妥珠单抗很显然应该成为提高pCR率的一个好的选择，因为我们知道pCR率是影响预后和长期生存的重要因素。
王永胜教授：宋教授， HER2阳性乳腺癌的双靶治疗在中国又有着怎样的影响呢？
宋传贵教授：我认为，在中国也很快会出现HER2双靶治疗方法的。最新的研究数据表明（双靶治疗下）患者将会获得更高的pCR率。
因此，对于中国患者，我们有机会给予患者抗HER2双靶新辅助治疗，我们认为，特别是新辅助治疗应该用于有局部复发或远处转移高危因素的患者中，我们需要关注患者的pCR率以及其预后指导意义。因此即使在早期的HER2阳性的乳腺癌患者中，我们需要关注她们进行新辅助治疗的机会。
王永胜教授：您所有的HER2阳性的乳腺癌患者都会接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶新辅助治疗还是只是用于分期较晚的患者呢？您认为双靶治疗的使用指征有哪些呢？
宋传贵教授：在中国大多数需要新辅助治疗的患者是不可手术的患者。但我认为在未来，早期的乳腺癌患者也需要通过双靶新辅助治疗，因为这些HER2阳性的患者使用双靶治疗可能会有更高的pCR率，这是最重要的，而不是仅限于晚期或者III期的患者。我认为I期或者II期的患者，甚至更小的肿瘤，这些患者也是能够从抗HER2靶向新辅助治疗中获益的，并且不止是曲妥珠单抗，而是要联合帕妥珠单抗进行治疗。
王永胜教授：Geyer教授，在您所在的国家或（工作）机构中，抗HER2双靶治疗的指征有哪些呢？
Geyer教授：在早期的乳腺癌患者中，我们的指征是大部分你认为真正需要做新辅助治疗的患者，大多数人我们会在早期就使用双靶治疗。当然在转移性的乳腺癌中，这种治疗方式也成为一种选择，假设患有早期乳腺癌的患者但并没有很快复发。但我认为在美国，我个人看来，当我开始使用抗HER2靶向治疗的时候，令人信服的证据是双靶治疗会有一个更好的效果。特别是在早期乳腺癌患者中，会有更好的pCR机会，这才是我们治疗患者真正希望达到的目标。
我认为新辅助疗法目前的挑战是使用双靶治疗联合不同的化疗方案。我们的pCR率非常高，所以我们考虑如何添加其他药物变得困难，这是我认为KATHERINE研究设计背后的一个原因之一，也许我们可以专注于如何在患者达到好的pCR的同时使用最合理的治疗方案。而且我认为这是KATHERINE研究结果中令人兴奋的一部分，它确实显示了选择需要额外治疗的患者的有效途径。
王永胜教授：正如我们刚刚讨论的那样，双靶治疗在新辅助乳腺癌中发挥了越来越重要的作用。早新辅助治疗后，特别是双靶治疗和化疗，我们的pCR率几乎翻了一翻。如果患者接受抗HER2双靶新辅助治疗后，达到了pCR，您对之后的辅助治疗有什么看法？您的临床实践又是怎样的？
Geyer教授：基于APHINITY研究的结果，我们知道在高危人群中需要进行1年的双靶辅助治疗，所以如果有一位患者接受过新辅助治疗且达到了pCR，既然它已经有了这么好的效果，我们为什么不去继续1年的辅助治疗？正如你所说的，当治疗无法手术的患者时，双靶治疗已经起到了很好的效果，使她们的复发风险低于未达到pCR的患者。但即使达到pCR的患者仍然有复发的风险，风险并没有消失，所以我认为那些患者仍然需要继续接受双靶治疗，而不是停止。我们找到了有用的东西（治疗方案），让我们用好它并且全年（足疗程）应用才能获得收益。对我来说，如果双靶治疗可以达到pCR并且患者能够耐受双靶治疗，我一定会完成1年的辅助双靶治疗。
王永胜教授：宋教授，对此您有什么看法？
宋传贵教授：我认为一个患者在接受新辅助双靶治疗后达到了pCR，因为在中国这些药物是非常昂贵的，所以如果她们达到了很好的pCR状态的话，我们可能会仅使用曲妥珠单抗这一种药物来进行后续辅助治疗。对于没有达到pCR的患者，有着更高的复发风险或远处转移风险的患者，我同意使用双靶抗HER2治疗会是更好的选择。中国和西方国家还是有一些不同的，特别是和美国，在中国，这些药物是非常昂贵的。
王永胜教授：是的，我认为从卫生经济学的角度来说，这也是需要着重考虑的。正如宋教授刚刚告诉我们的，您认为在中国和一些其他发展中国家，是否有一些标志物可以指导我们来选择正确的治疗药物呢，比如选择曲妥珠单抗单靶治疗还是选择双靶治疗呢？您能给我们介绍一些肿瘤标志物，比如TIL或者其他的一些标志物吗？
Geyer教授：我个人认为目前还真的没有可以告诉我们的东西（有确切预测价值的标志物），这是一个需要临床研究的领域，真正看看哪些病人能达到pCR，我们能够识别他们的复发风险是低的。我的意思是在有明确的成本效益分析的情况下，你需要选择那些必须的治疗方式。当然我并不担心的是那些较小的肿瘤，1cm或更小，或淋巴结阴性的肿瘤患者能够达到pCR，我担心的是那些III期患者，他们有着更高的复发风险和不良预后效果。
另一方面，当你有一个‘三阳性乳腺癌’的患者，你会使用抗HER2双靶辅助治疗 的同时你也会进行至少6个月的雌激素剥夺治疗。 ‘三阳性乳腺癌’与HER2阳性/HR阴性的患者相比有着更低的pCR，所以这些分子亚型的患者在继续辅助治疗时可能会略有不同，但我不认为我们已经有了确切的数据指导我们该做什么。我认为在这种情况下，两种选择都是合理的，但我们还需要更多的学习和获得更多的研究数据。
宋传贵教授：我同意Geyer教授的观点，我认为新辅助治疗我们需要进行双靶治疗。基于APHINITY研究，对于ER阴性的乳腺癌或者仅有淋巴结阳性的乳腺癌患者，这些患者对于抗HER2双靶治疗是非常敏感的。所以非常简单，在临床实践中，我们可以使用这些临床病理参数来选择哪些患者能够在双靶治疗中获益，哪些患者的获益可能较少。我认为判断淋巴结状态和ER阳性还是阴性是很重要也是非常简单的。不过我认为正如王教授所说的，是不是还有一些其他的生物标志物能搞帮助我们选择人群？到目前为止，我们仍需要更多确定的数据。在未来TIL表达是否能够帮助我们，我们希望更多的数据来告诉我们。
王永胜教授：我认为在双靶新辅助治疗的患者中，大部分HER2阳性的患者是能够达到pCR的，但仍有30%-40%的患者有肿瘤残留。KATHERINE研究结果在之前的SABCS大会上发布，也在新英格兰杂志上同期发表，从那以后也已经改变了我们的日常临床实践。作为KATHERINE研究的PI，您是否能再给我们简单介绍一下KATHERINE研究的结果以及它对临床实践的影响？
Geyer教授：我很高兴（看到该研究结果）。KATHERINE研究的研究设计是非常有挑战的，因为我们招募的患者是一个没有达到pCR的混合患者人群，包括那些不能手术的患者，因为这些患者不能入组APHINITY研究或其他的一些研究，所以我们包含了这些患者。我们还有一些其他分层标准，比如淋巴结阳性或阴性、ER阳性或阴性、是否能够手术或不能手术等等，重要的是他们接受了单靶或双靶新辅助治疗。
因为当KATHERINE研究开始招募的时候，单靶治疗仍然是标准治疗，尽管美国刚刚批准了双靶治疗，所以我也会那样做。我们在研究设计的时候，底线是我们希望能够有6%的无浸润性疾病生存iDFS提高，风险比HR在0.7-0.75之间，我们非常高兴的是实际的风险比HR只有0.5，比预设值低了50%，3年的iDFS的绝对获益达到11%。
同样值得注意的是，在我们的不同的人群中，所有亚组都与主要研究终点一致。在使用T-DM1以后，无论ER阳性还是阴性，是否可手术，甚至肿瘤残留很小的患者、小于1cm或者淋巴结阴性的患者，风险比HR为0.6 。因此，使用了抗HER2靶向联合化疗作为新辅助治疗后在乳房或淋巴结有残留的所有患者均有获益 。对我来说这种获益如此一致，是一个巨大的惊喜。
王永胜教授：在您公布结果以后，NCCN指南已经发生了变化。此外，中国的CACA-CBCS指南和CSCO-BC指南也即将在今年更新，宋教授，您认为T-DM1能够写入中国的指南吗？
宋传贵教授：我认为KATHERINE研究结果是非常好的，它对我们的临床实践有着非常重要的影响。新辅助治疗已经告诉我们，非pCR状态和pCR状态的预后是明显不同的；另一方面，KATHERINE研究也有助于预测，比如在非pCR状态的患者或许应该换用另一种药物，或许可以改善患者的iDFS。
我原先认为T-DM1对于晚期疾病是非常重要的，但现在基于KATHERINE研究，T-DM1也可以用于辅助治疗，特别是对于新辅助以后的患者。我也觉得NCCN指南应该接受这些数据并建议使用T-DM1。但在中国，你知道的，T-DM1在未来的1-2年内可能进入中国市场，所以在这段时间，我们不知道要如何利用这些数据。帕妥珠单抗已经进入了中国市场，所以对于这部分患者，如果我们没有T-DM1可以用的话，我们可以先使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗吗？我在思考这些问题。
Geyer教授：我认为如您刚刚说的，如果是曲妥珠单抗新辅助治疗后会有病灶残留，那辅助治疗是非常有意义的， 如果还没有T-DM1的话，我会继续使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗方式。如果患者接受了双靶治疗也没有达到pCR，我会继续双靶治疗，如果依旧很困难，这很难想象没有T-DM1怎么办？我想我可能会再去尝试联合化疗，我认为这样做是合理的，我们必须这样去尝试。虽然没有数据，我们知道这些患者对于这些治疗方法是会有反应的，这显然也是有效的。
但我认为HER2阳性的肿瘤还是会对T-DM1更加敏感，因为我们在转移性的患者中看见了这种情况，我们也看到二线或三线使用T-DM1治疗的患者效果是非常好的，新辅助治疗中我们也看到了它的作用。所以，在早期阶段的研究中，KATHERINE的顺序很重要，有些事情我们并不完全了解，对于双靶治疗后病灶残留，似乎由于某种原因，对T-DM1非常敏感，具体原因我还不得而知。如果是药物富集作用的话我们需要尝试添加药物进行治疗。
宋传贵教授：在临床实践中我们也是有一些non-pCR的患者有非常大的病灶残留，这些患者，复发风险很高。所以没有T-DM1，有时候，我们会建议患者使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，甚至联合卡培他滨，这或许是合理的，也是有证据支持的，您对这样的患者怎么看？
Geyer教授：我认为，KATHERINE研究表明添加其他治疗可以带来真正的益处，你无法获得它，但我认为这是一个暂时的问题。你还有其他疗法，患者可能还没有接受。高风险对她们意味着什么？将夺走她们的生命，（需要）长期治疗和很多费用。 我认为尝试看看是否可以治愈其中一些患者是有意义的，因为早期治疗的问题是什么，我们正在做这些，我们可以治愈更多的患者，这样她们就不必经历转移性疾病和所有成本以及与此相关的一切。所以，如果我在中国也会做同样的事情。
王永胜教授：谢谢，时间过得很快。宋教授和Geyer教授对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的热门话题给予了很好的点评。正如他们指出，使用双靶新辅助治疗，我们已经大大提高了pCR率。我认为越来越多的人可以从中获益，越来越多的患者可以接受降阶梯的乳腺癌手术，避免相关并发症和降低复发率。对于pCR患者，新辅助疗法也是一个重要预后影响因素，对各亚型乳腺癌非常有益。
与三阴性乳腺癌不同，HER2阳性乳腺癌即使获得pCR仍然具有相对较高的复发风险。正如Geyer教授指出的，患者使用双靶联合化疗新辅助治疗并达到pCR，仍应继续进行双靶辅助治疗；而non-pCR患者，KATHERINE临床试验给出了非常非常好的结果：T-DM1可以克服不良预后并改善iDFS。谢谢大家！
京公网安备 11010502033352号