编者按：自上一届St. Gallen国际乳腺癌大会提出“加减法”概念以来，两年间乳腺癌研究增加了哪些重要的循证医学证据？早期乳腺癌“加减法”内涵发生了怎样的变化？大会期间，在金锋教授组织下，张强、王嘉、陈波、徐莹莹、刘彩刚和滕月娥等国内乳腺癌专家教授圆桌而坐，各抒己见，并预测2019 SG-BCC专家共识投票。现整理如下。
左起：王嘉、张强、金锋、滕月娥、陈波、刘彩刚、徐莹莹教授
金锋教授：各位同道大家好，我们在奥地利维也纳参加第16届圣加伦共识会议。2年前的会议上提出了一个新的概念即“升阶和降阶”，在国内我们也形象的称之为“加减法”。这一概念极大的推动了全世界乳腺癌的个体化治疗，今年则针对于如何进行升降阶梯继续进行了深入探讨，截止目前，大会学术报告已经全部结束，明天上午将进行圣加伦专家共识的投票。会议前期的学术报告主要是为最后的专家共识投票统一思想，希望在明天我们可以看到精彩的投票结果，从而让我们在针对过去两年的学术进展得到全世界顶级专家的意见，进而指导我们未来的工作。
在此，我们请来了我们几位国内乳腺癌同道一起讨论近两年来乳腺癌的研究进展及本次会议的亮点内容。他们分别是：辽宁省肿瘤医院乳腺外科的张强教授、大连医科大学附属第二医院乳腺外科的王嘉教授、中国医科大学附属第一医院乳腺外科的陈波教授、中国医科大学附属第一医院乳腺外科的徐莹莹教授、中国医科大学附属第二医院（盛京医院）刘彩钢教授以及中国医科大学附属第一医院肿瘤内科的滕月娥教授，我是来自中国医科大学附属第一医院的金锋。
张强教授：肿瘤瞭望的各位观众，大家好。我是辽宁省肿瘤医院的张强医生，今天很高兴在第16届St. Gallen大会现场和大家分享老年乳腺癌的局部处理问题。
我们都知道欧美国家的老年乳腺癌发病率较高，中国也逐渐进入老龄化时代，对老年乳腺癌的治疗就越发值得探讨。首先我们要明确老年乳腺癌的定义是年龄≥70岁的乳腺癌。老年乳腺癌的特点有什么不同呢？
第一，老年乳腺癌患者合并疾病较多，约40%患者至少合并有一种疾病，仅有60%患者可以进行规范治疗，合并三种及以上疾病的规范治疗不足10%。第二，治疗方法复杂多样，但总生存不高，由于治疗相关副反应导致的死亡率却增加，大多数为非乳腺癌死亡。第三，老年性乳腺癌的分子分型特点以Luminal型为主体，TNBC及HER2亚型较少，更多的是惰性肿瘤。第四，老年乳腺癌术后的并发症多，年龄越大并发症越多。
针对老年乳腺癌的特点，在局部处理方面就存在以下三点争议：一是手术做或不做？一项乳房切除+ TAM与TAM对比20年随访的实验结果证实乳房切除+ TAM的疗效要优于单纯的TAM ，尤其在HR表达丰富的人群中获益更明显。那么是AI好还是TAM好?在新辅助内分泌的研究中发现AI的ORR为88%，而TAM只有77%；在局部进展方面AI只有31%，而TAM却达到46%。因此，对于老年乳腺癌患者，在手术的基础上，联合AI优于TAM。
第二个争议是老年患者保乳手术后是否可以避免放疗？一项针对T1-2N0，G1-2， HR+，≥65岁，BCS的回顾性研究发现不做放疗的OS达到93%，局部复发率只有1.2%；因此针对于低复发风险的老年患者，BCS后可以不做放疗。第三个争议是老年乳腺癌需不需要做SLNB?从NCI数据库可以看出所有的老年乳腺癌只有15.3%的阳性淋巴结。对于≥70，T1-2N0的患者做不做腋窝淋巴结清扫的两项研究中，来自土耳其的Bahadir教授指出在他们自己研究中做腋窝淋巴结清扫的局部复发率为零，而不做的为6%；IBCSG研究中，不做腋窝淋巴清扫的局部复发只有3%。那么什么样的老年患者不需要做SLNB呢？一项回顾性研究发现LN0，年龄≥70，T＜2cm， G1-2， LuminalA的患者可以不行SLNB。
决定老年乳腺癌局部治疗要考虑以下三个方面因素：复杂的危险因素，肿瘤的生物学特性，对生存的预期值。只有综合考量，合理筛查，才能对低危复发人群做局部治疗的降阶处理。对于内分泌治疗，如果合并疾病比较多，是否可以参照2018年SABCS关于小剂量TAM给药方式需要进一步临床实验证实。
王嘉教授：大家好，我是大连医科大学附属第二医院乳腺外科的王嘉。接着刚才张强主任老年性乳腺癌局部治疗的话题，我想结合2019年St. Gallen会议的内容和大家聊聊年轻乳腺癌局部治疗的进展。
通常来讲，我们把≤40岁的乳腺癌患者定义为年轻乳腺癌。不同于其他年龄段的乳腺癌，年轻乳腺癌有其自身的特点，主要包括：1.总体预后差；2.激素暴露时间长；3.社会家庭负担重；4.心理因素复杂等。本届St. Gallen会议确实如刚才金锋老师所说，秉承“升降阶梯”的发展模式，没有太多概念性的突破，但是通过几天的学习，我体会到一个词汇－－“benefit (获益)”，既宏观上讲乳腺癌治疗模式仍然沿着加减法这条大路走，但从个体角度来讲，越来越重视个体对治疗决策的综合获益，既低毒高效。对于激素受体阳性年轻乳腺癌系统治疗的进展将有一个专家讨论环节，在奥地利时间3月22日晚17:45时段进行，请感兴趣的同道注意收看。
对于年轻乳腺癌局部治疗的话题，通过现场观看来自荷兰的Emiel J. Rutgers教授的“未携带BRCA突变者全乳切除的合理性”报告，结合中国年轻乳腺癌外科治疗的现况，我作为一名临床乳腺外科医生深有感触。Rutgers教授指出外科医生的倾向性很大程度上影响着患者选择何种术式。其实对待预备进行预防性全乳房切除的患者，特别是年轻乳腺癌患者，临床外科医生有必要进行一个风险评估，包括患者的家族史（基因检测结果）、年龄史和生育喂养史、原发乳癌的预期寿命、是否可以保乳、伴随疾病（包括吸烟嗜好）、是否有机会接受内分泌治疗、是否为致密型乳腺等。
保乳手术即便在年轻乳腺癌的亚群里也可取得不弱于全乳房切除的局部控制率，甚至在总体生存上，对比全乳房切除也更胜一筹。另外，在术后的生存质量指数（QOL）上全乳房切除也逊色于保乳手术。另一方面，对于预防性的对侧乳房切除，尽管降低了对侧乳腺癌的发生风险，但我们并没有拿到总体生存上获益的数据。因此，临床工作中，对于符合保乳条件的患者，乳腺外科医生应该尽量耐心地与年轻乳腺癌患者及家属进行充分的术前沟通，理性地、冷静地对待预防性全乳房切除和对侧乳房切除，使这部分患者有机会得到最适化、个体化以及低损伤化的手术治疗决策。
最后给大家做个预告：对于哪些患者需要接受高基因风险检测；除了BRCA检测还有哪些基因检测值得考量；基因检测结果是否影响到我们的系统及手术治疗决策的投票也将在2019年3月23日上午专家投票阶段为大家揭晓，让我们拭目以待。
陈波教授：随着乳腺癌综合治疗的进展，在全身治疗有效的保证下，外科进入了减法时代。前哨淋巴结活检术是减法时代的体现。在准确评价腋窝状态的同时，极大提高患者的生活质量。随着Z0011，AMAROS，Z1071等大型临床随机对照实验结果的公布，改变了我们的临床实践。目前，不但前哨阴性不需要腋窝淋巴结清扫，腋窝淋巴结少量转移，保乳的患者以及腋窝淋巴结阳转阴的患者都可以不再进行腋窝淋巴结清扫。此外，前哨淋巴结还在进一步做减法，哪些患者可以不做前哨，腋窝淋巴结新辅助化疗后pCR可否省略放疗，新辅助化疗后淋巴结有癌残留可否用放疗来代替腋窝淋巴结清扫，这些都有待于临床试验结果的公布。
本次会议关于前哨的研究进展是来自意大利的Paolo Veronesi教授公布的SOUND研究结果。SOUND初始设计是想解决小于2cm，超声诊断腋窝阴性的低危患者，是否可以安全避免前哨淋巴结活检。目前有18个研究中心参与，共入组1416例患者，目前正在进行中期分析，从分析结果是看，研究组和观察组主要研究终点DDFS，次要研究终点DFS，腋窝复发等都有极低的事件数，有可能证实部分低危患者可以避免前哨淋巴结活检术，期待结果的进一步公布 。如何合理做减法，是外科始终面对的问题，期待新的专家共识及指南给予指引。
徐莹莹教授：新辅助后的手术处理一直是讨论的热点话题。本次会议没有太多新证据更新，今天上午来自于维也纳医科大学的Fitzal教授对此话题进行了详细梳理。
关于新辅助后保乳，很多研究都已经证实，新辅助前与新辅助降期后保乳的生存率没有显著差别。2017年St. gallen共识投票中，80%以上专家赞同按降期后的肿瘤范围进行切除。但那些残余病灶大于2cm，有脉管癌栓和多灶残留的患者局部复发率更高。肿瘤的退缩模式决定了保乳的可行性和安全性，不同分子亚型的肿瘤退缩模式不尽相同。三阴性和HER2阳性乳腺癌向心性退缩较为常见，而Luminal型乳腺癌巢状退缩更多见，需要用磁共振进行术前评估。虽然总体来看，按新辅助后的范围进行保乳是安全的，但对于multifoal（多病灶）以及Luminal亚型要慎重。
新辅后的保乳切缘实际上还没有确切的结论，2017年多数专家赞同的“no ink on tumor”是参考了新辅前的标准，新辅后的边界仍不确切。达到美容效果的最大范围切除似乎更符合我国国情。残留病灶伴有微钙化既往很少提及。2016年的研究表明，新辅助后的微钙化应在影像学引导的定位下进行完整切除，以降低局部复发率。
对于反应好，达临床完全缓解的患者，是否可以避免手术呢？2018年EBCTCG的荟萃分析表明，不手术的患者局部复发率显著增加。这可能与临床对于病理完全缓解的评估不准有关。有研究报告，通过放置标记夹，空心针或真空辅助活检判断的假阴性率在5-50%不等。所以，目前来看，豁免手术为时尚早。Fitzal教授还提到了新辅后的最佳手术时间，最后一次化疗结束21天内手术生存更有优势。在我们临床实践中，只要身体条件允许，也会尽快手术，一般在2周以内。
新辅助与腋窝处理是近年来的热点话题。初始腋结阴性的患者，新辅前与新辅后的假阴性率均为5%左右，局部复发率也很低，大约3%左右。2017年专家投票中，多数赞同新辅后进行，亦有避免二次手术的优势。王永胜教授2019年发表的研究，对不同亚型与前哨淋巴结活检的时机进行了探讨。对于HER2阳性或三阴性新辅助治疗敏感亚型，新辅助后行前哨淋巴结活检；而对于HR+/HER2-亚型在新辅助前行前哨更为合理，未来需要大样本人群验证。初始cN1降期为cN0的患者，前哨的可行性备受争议。 SENTINA、Z1071、SN FNAC三项前瞻性研究的总体FNR不尽人意，都超出了临床可接受的10%，所以很多医生对降期保腋窝仍持反对意见。但检出3枚以上前哨淋巴结，采用双标法，以及初始阳性淋巴结放置标记夹等可降低FNR（假阴性率）至10%以下。对于新辅助反应良好的患者，优化操作技术行前哨淋巴结活检可以使新辅助获益最大化。
作为外科医生，我们期待用最小的伤害取得最大的获益。但在临床中，尤其是我国的现实医疗环境下，更应该在试验和实践中作出理性选择。
刘彩刚教授：近年来CDK4/6抑制剂逐渐成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌的明星药物。PALOMA-2 试验中来曲唑联合帕博希利，在一线AI敏感性亚组可延长13.1个月的PFS；MONALEESA-2试验中瑞博西例联合来曲唑PFS获益9.3个月；以及PALOMA-3试验中帕博希利联合弗维斯群司群组延长PFS 6.6个月。遗憾的是，PALOMA研究并未发现总生存获益。整体而言，目前已有的CDK4/6抑制剂临床试验多数是针对晚期转移性乳腺癌的研究。
鉴于在晚期乳腺癌临床试验中的满意效果，目前有部分临床试验把CDK4/6抑制剂往早期推荐，例如研究辅助治疗的NATAlee试验，针对II到III期乳腺癌术后患者，应用瑞博西例联合ET对照ET单独组。主要终点为DFS。再比如有研究帕博希利联合AI的PALLAS试验，以及新辅助治疗的PENELOPE试验等。
CDK4/6的使用主要是阻断细胞周期，在延缓疾病进展中表现优秀。但是我们会发现晚期乳腺癌和早期乳腺癌的药物靶细胞是有区别的。相较于ER阳性早期乳腺癌，ER阴性患者的近/远期复发转移低于前者，但ER阴性患者5年乃至10年以后的远期转移复发风险持续存在；而CDK4/6抑制剂以抑制近期进展为主；且对于luminalB型和“三阳性”乳腺癌的基因突变不同，导致效果不如luminalA型理想。而且新辅助治疗的neoMONARCH等试验证实CDK4/6抑制剂新辅助治疗停药后可出现ki-67的反弹。CDK4/6抑制剂应用于辅助治疗的话，辅助治疗使用的时间目前还没有证据，目前不清楚停药后是否会进入细胞周期从而恢复肿瘤增殖。所以我们对其在辅助治疗中的应用需要等待更多的证据。
滕月娥教授：非常荣幸再次参加圣加伦乳腺癌会议，我觉得在此次会议中，我们更多强调早期乳腺癌治疗的减法。我记得在会议刚开始的时候，Monica Morrow教授探讨了乳腺癌外科手术治疗是否应做降阶梯。我认为外科减法应该建立在全身治疗有效的前提之下，对患者进行更加全面细致的评估。例如对于老年乳腺癌，我们应该更加关注患者预期寿命、患者合并症、分子分型等。
大多数的老年乳腺癌为激素受体阳性乳腺癌，复发风险相对较低，因此在内分泌治疗的基础上我们外科治疗可以做减法；而年轻的乳腺癌其复发风险更高，正如刚刚王嘉教授所介绍的，对于这类乳腺癌做全乳或对侧乳腺癌的切除应该更加慎重。对于年轻乳腺癌患者，此次会议更加提倡对患者的年龄、家族史、基因状态、临床病理状态进行评估，加法要慎重。
目前可喜的是我们已经用前哨淋巴结活检代替了腋窝淋巴结清扫。由于SOUND研究还没有出最终的结果，对于淋巴结阴性的患者是否也免做前哨淋巴结活检我们还在等待最终的结果来确定。对于新辅助治疗后局部治疗的减法我们已经提出来很多年，对于pCR的患者是否可以避免手术甚至腋窝淋巴结的清扫甚应该比较慎重，术前准确评估pCR尚有难度，还不能做到新辅助化疗达到pCR的患者完全避免手术的治疗。
CDK4/6抑制剂已经被推荐应用于激素受体阳性的晚期乳腺癌一线治疗，但是能否将CDK4/6抑制剂用于早期（新）辅助治疗目前临床数据还比较少，我们目前已经有的数据是在新辅助治疗期间CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI客观有效率并没有优于AI单药治疗，但是在此研究中我们发现CDK4/6抑制剂联合AI治疗可以降低肿瘤组织的KI67表达，导致的KI67表达下降可能带来患者远期生存获益。未来CDK4/6抑制剂可能在辅助治疗领域会有很多的探索。因此此次会议中我们获益颇丰，这带给我们的思考是我们不再按照原来的循证医学证据来给所有患者一样的治疗，而是根据患者个体的复发风险、分子分型、基因特征等来给患者选择个体化的治疗方案，手术治疗的减法或加法也是基于全身治疗有效的基础上来选择。
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