当地时间2018年12月5日上午11时，美国梅西癌症中心的Charles Geyer教授在SABCS大会上报告了万众瞩目的KATHERINE研究数据。该研究表明，T-DM1辅助治疗进一步改善了新辅助治疗后残存病灶HER2阳性乳腺癌患者的预后。多数在场专家认为，KATHERINE研究树立了HER2阳性早期乳腺癌患者治愈之路的又一座里程碑。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授也参与了这项具有划时代意义的研究，并在我们的专访中介绍了KATHERINE研究的相关情况。
CTNeoBC荟萃研究证实，HER2阳性乳腺癌对于新辅助治疗反应性高，且达到pCR的患者预后更好。然而对于新辅助治疗有残存病灶的患者应接受何种治疗方案，至今未有大型临床研究的证据。KATHERINE是第一个针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌进行优化治疗的研究。1486名HER2阳性乳腺癌（T1-4/N0-3/M0，除外T1a/bN0）、术前至少完成16周系统治疗（至少9周紫杉类为基础化疗以及至少9周曲妥珠单抗治疗/剂量密集的至少8周紫杉为基础化疗以及至少8周曲妥珠单抗治疗）、术后病理证实乳腺或淋巴结有残存病灶、已知激素受体状态的患者纳入研究，1:1随机入组，分别接受14个周期的T-DM1（3.6mg/kg，IV. q3w）或14个周期曲妥珠单抗（6mg/kg， IV. q3w）治疗。主要研究终点为无浸润性疾病生存（iDFS），次要研究终点为包括第二原发非乳腺癌的iDFS，DFS，OS，DRFI，安全性和QoL。
主要研究终点（iDFS）KM数据图
预设亚组森林图
中位随访41个月的数据显示，KATHERINE研究达到主要研究终点，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0％，两组绝对差异11.3%，HR为0.5(95% CI， 0.39–0.64)，P<0.0001，意味着对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，采用T-DM1治疗能够进一步降低50%的复发及死亡风险。亚组人群获益趋势与主要研究终点一致。安全性方面，与既往研究相比，T-DM1没有发生新的不良事件，周围神经病变、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、血小板减少症等事件发生率高于曲妥珠单抗单药组。
药物安全性数据
HER2阳性乳腺癌恶性程度高，易发生淋巴结转移，复发转移率高，预后较差。曲妥珠单抗的出现极大地改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，几乎所有相关临床研究证实，曲妥珠单抗可以改善HER2阳性早期乳腺癌的DFS和OS。尽管如此，BCIRG-006研究中位随访10.3年的数据显示，经过化疗联合1年曲妥珠单抗辅助治疗的患者依然有25.4%出现复发，意味着4名HER2阳性早期乳腺癌患者中就有1名患者发展成为不可治愈的晚期乳腺癌。因而HER2阳性早期乳腺癌，尤其是高危人群，需要进一步优化辅助治疗方案。2017年公布的APHINITY研究证实对于淋巴结阳性或激素受体阴性的HER2阳性乳腺癌，使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的辅助靶向治疗方案能够进一步降低复发和死亡风险。
随着乳腺癌诊疗的发展，新辅助治疗由于能够为不可手术的患者创造手术机会，为不可保乳的患者创造保乳机会，而在临床逐渐开展。meta分析显示，新辅助治疗后仍有残存病灶的患者预后比获得pCR的患者更差。NOAH、NeoSphere、TRYPHAENA等研究也显示，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后有残存病灶的患者EFS和OS更短。因此，这部分患者亟需优化的治疗方案。CREATE-X研究证实了对于HER2阴性早期乳腺癌，新辅助治疗后non-pCR，在辅助治疗阶段联合卡培他滨能够显著改善患者预后。KATHERINE研究的结果则在HER2阳性乳腺癌中给出力证，对于新辅助治疗后有残存病灶的HER2阳性乳腺癌，依然需要优化治疗方案，给予T-DM1，进一步降低患者复发和死亡风险，让更多的患者抓住治愈的机会。
T-DM1是由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1（美登素衍生物）通过连接子偶联而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC），也是第4个被FDA批准上市的抗HER2靶向治疗药物。EMILIA研究已经证实，对于既往晚期一线接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌，T-DM1单药相较于拉帕替尼联合卡培他滨，能够显著延长PFS和OS，因而被众多国际指南推荐为晚期二线的标准治疗方案。MARIANNE是一项T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，证实T-DM1非劣效于曲妥珠单抗联合紫杉类化疗，因而NCCN指南建议，对于不能耐受化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗可以考虑T-DM1。
专家寄语：KATHERINE研究证实了T-DM1能够显著改善新辅助治疗后仍有残存病灶HER2阳性乳腺癌的预后，研究数据同期在《新英格兰医学杂志》发表。作为研究参与者，我们非常高兴能够看到这样划时代意义的阳性结果，也希望这样的药物尽早进入中国，帮助更多的HER2阳性早期乳腺癌患者走向治愈。
KATHERINE研究全文已经发表于12月5日《新英格兰医学杂志》在线版原文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1814017?query=featured_home
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