邓甬川教授、王永胜教授、傅佩芬教授访谈

 

王永胜教授：很荣幸能够邀请到邓教授和傅教授来讨论辅助AI的延长治疗与患者管理。SABCS大会第二天公布了两个非常重要的内分泌治疗方面的研究，即EBCTCG荟萃分析和来自日本的多中心研究AERAS，这些研究可能对临床实践有一定影响。首先请傅佩芬教授介绍一下日本的AERAS延长内分泌治疗的研究。

 

傅佩芬教授：AERAS研究是在日本进行的一个多中心的开放性研究，一共入组了1697例患者，分组是在完成了五年的内分泌治疗的绝经后的病人中进行的。 这部分病人大多数是起始AI治疗，大概占90%以上，另外10%是由TAM序贯至AI的人群，在这个人群中所采用的AI是阿那曲唑。对于这部分病人在之后分成了两组，一组采取停药的措施，另外一组继续应用阿那曲唑5年，使得总体治疗达到十年。主要研究终点是DFS。

 

研究结果显示，在延长治疗组和非延长治疗组两者之间，看到了显著差异，延长治疗组的DFS达到91.9%，而非延长治疗组是84.4%，绝对获益达到7.5%。这样的绝对获益在我们所有的内分泌辅助治疗里面，都是比较大的数值了。同样，我们也看到了和其他的内分泌治疗研究的结果一致的地方，就是延长治疗没有看到OS改善。对于延长到十年，我们都很关注延长治疗是否会增加不良反应的发生，从AERAS研究中，整组人群只有骨折以及骨事件发生的略微增加，跟以往对应用AI的不良反应的理解也是完全一致的。

 

王永胜教授：非常感谢傅教授。我想延长AI的临床试验中，患者的基线情况或分组情况都很复杂，采用了TAM或TAM序贯AI，或完成了五年AI以后的延长治疗；延长的时间有的是五年，有的是2到3年。对照组也不一样，有的是AI和TAM，有的是AI和安慰剂的，还有的是AI不同时长的五年对比2到3年。这一次我们也很高兴看到，EBCTCG荟萃分析中纳入了11项重要的前瞻性随机临床研究，我想请邓教授介绍一下这个荟萃分析结果。

 

邓甬川教授：关于AI的延长研究，既往有很多单项临床研究，几乎都是阴性的结果。这次EBCTCG把所有的这些AI延长治疗的临床研究做了一个汇总的荟萃分析，一共分析了22，192例的患者，但是不包含今天早晨报告的AERAS研究的结果，尽管如此，也观察到了阳性的结果。这项荟萃分析发现不论用五年的TAM以后延长AI治疗还是TAM序贯AI然后再追加五年的AI治疗，还是起始五年AI治疗以后再追加五年的AI治疗，跟不使用相比，能够显著减少乳腺癌复发。但是到目前为止没有看到总生存的改善。 从乳腺癌复发部位的角度来讲，延长AI治疗可以显著降低远处复发、对侧乳腺癌复发，以及单个局部病灶的复发。而淋巴结阳性的患者AI延长治疗的获益更加明显。尽管现在没有看到OS的改善，可能是因为现在的随访时间相对比较短。那么TAM跟AI的使用的中位随访时间，TAM大概是五年，AI大概是6.5年，我们期待更长的随访时间后可以观察到总生存的改善情况。同时也发现AI延长治疗的不良反应还是增加的，尤其是骨折是明显增加，但是我们也欣喜的看到，AI的延长治疗对非肿瘤复发病人的死亡没有明显增加， AI的延长治疗安全性较好，因为它不增加非乳癌相关的死亡。因此从临床实践来讲，高危的病人，如淋巴结转移的病人和高肿瘤负荷的病人，是AI延长治疗比较合适的对象。

 

王永胜教授：非常感谢邓教授的介绍，在EBCTCG荟萃分析中，依据之前讲到的治疗是TAM五年或者是TAM序贯AI 5到10年，或者是使用AI 5年以后再使用五年的AI对照安慰剂，大体上有三个数字，一个是之前如果是使用TAM 5年，继续使用AI会降低35%的复发，二是之前使用的含有AI这种序贯或者是单纯的AI 5年的话，继续使用会降低20%的复发风险。 最后一个是邓教授刚才说的，它也会增加骨质疏松和骨折的发生风险，会提高25%。AERAS则是一个最新的临床实验结果，虽然EBCTCG没有把它包括进去，再加上EBCTCG的荟萃分析，我想请请教一下傅教授，今天会议这些结果会对你的临床实践产生什么影响？

 

傅佩芬教授：我觉得肯定会产生影响。因为刚才邓教授也讲到过，前期关于延长AI治疗的各项研究的结果真的是非常不统一，因此也给临床上是否给病人选择延长治疗带来了一定的困惑，临床治疗版图犹如春秋战国时代般诸侯割裂。现在EBCTCG研究以及AERAS研究结果的出来，我觉得就是相当于把战国时期的各国进行了统一，使得我们树立了一个理念，我们把这些非常好的RCT的研究进行Meta分析的时候，事实上我们就是把优势都集中到一起做了分析。当集中了大数据以后，确实也看到了延长内分泌治疗的优势，总体上患者DFS是有改善的。这样的研究结果也进一步增加了我们在临床中为病人选择延长治疗的信心，与此前11月份ASCO指南的更新也是完全的契合。

 

虽然ASCO是基于Panel的意见，但是当时指南已经提出来，对于淋巴结阳性的病人，应该推荐使用AI的延长；对于淋巴结阴性的病人，其中有一部分高危因素的病人，也应该考虑AI的延长治疗。结合ASCO指南以及目前来说非常强有力的EBCTCG荟萃分析结果，将给临床医生延长AI治疗带来了更大的信心。 当然，正如ASCO指南所讲的，在选择延长治疗时，我们要区分不同病人不同的危险程度，还要考虑到病人对药物不良反应的耐受性，对治疗的依从性等等，综合考虑这些因素才能进行很好的选择。

 

王永胜教授：我想请邓教授再归纳一下延长治疗的适应症，也就是有了EBCTCG的荟萃分析，有了AERAS新的临床实验结果，以及之前ASCO的临床指南，你建议临床医生如何来选择延长AI治疗的患者人群。

 

邓甬川教授：其实我觉得ASCO指南总结的比较好，第一条就是傅教授所说的淋巴结阳性的病人考虑延长使用AI到十年。第二是淋巴结阴性的高危病人是可以考虑AI的延长治疗的，淋巴结阴性的人群中的低危患者一般不建议使用。第三条是说总的治疗疗程应该不超过十年，也就说AI治疗也好，TAM序贯AI这种疗程是不超过十年。第四条根据ASCO指南推荐的，它对疾病风险的减少主要是对侧乳房还是第二原发乳癌，今天看到的AERAS临床研究也发现，延长阿那曲唑至10年可以显著改善DFS和DDFS。尽管前面那么多的临床研究都没有看到很好的结果，但是今天公布的荟萃分析和AERAS 3期临床研究，其实对十年应用AI的治疗带来了很好的临床指引作用，对于淋巴结阳性和高危的淋巴结阴性的病人，只要是条件许可，没有出现不能耐受的不良反应，是可以推荐这部分病人使用总共十年的AI治疗。

 

王永胜教授：就像两位教授刚才说的，延长AI 5年的内分泌治疗，无论是对于淋巴结阳性或者是伴有一定危险因素的淋巴结阴性的患者，都得到了比较好的降低复发风险的理想结果。但是目前来说，对于降阶梯的治疗也是大家关注的，无论是化疗的降阶梯，局部处理的降阶梯，乃至我们在寻求靶向治疗的缩短疗程的降阶梯治疗。乳腺癌的内分泌治疗，因为总体来说相对毒性比较小，不良反应比化疗要小很多，耐受更好，而且对于激素受体阳性的乳腺癌患者，五年生存以后仍有长期存在的肿瘤复发或死亡的风险，所以我们采取这种延长治疗的策略。但是在内分泌治疗升阶梯的过程当中，就像两位专家刚才说的，实际上也面临着不良反应的增加，我们在处理的过程当中怎么来提高患者对不良反应的耐受性和对治疗的依从性呢？

 

傅佩芬教授：其实这些完成了五年内分泌治疗的病人，对内分泌治疗的药物副作用已经有了一定的了解，虽然在前期可能多多少少会有一些不良反应的体会，但是我觉得在给予延长治疗的建议的时候，更需要和病人进行面对面的充分交流。针对病人前期出现的一些难以耐受的不良反应，要进行详细的分析，给予适当的指导或干预。其实之前也有很多的报道，比如说用针灸、口服度洛西汀等可以减少一些不良反应的发生。所以我们能提前预判不良事件的发生，并提前做好预防工作，病人的治疗依从性也会得到改善。

 

同样，我们也应该非常详细的把如果能够再坚持五年的治疗获益充分地告知病人，增加其完成延长治疗的信心。此外，严密和完整的随访和全程管理是不可或缺的。内分泌治疗过程中的骨相关事件是比较常见并容易发现的，但除此以外病人还要面临心脑血管事件等其他不良事件的监测和管理。因此，我们需要非常细致的内分泌治疗全程管理，通过定期随访、药物不良事件管控等措施，让病人能够坚持完成延长内分泌治疗，获得最好的治疗结局。

 

邓甬川教授：其实治疗依从性是影响治疗结局的因素中权重最大的。我们可以看到日本的AERAS研究中，病人延长五年内分泌治疗的依从性大概也就是70%，也就说可能还有30%的病人中途放弃了。针对如何改善依从性，最常见的问题大概就是我们所说的骨相关事件，其中骨关节疼痛大概是最难忍受的。其实有一些临床研究，就像傅教授所说的，可以通过针灸，增加户外运动，还有一些药物治疗等改善骨关节的症状。因为内分泌也会引发心血管和脑血管等问题，影响病人的依从性，所以需要内科医生配合治疗来改善这部分病人的心脑血管症状。

 

此外，后续可能还会有其他新的临床研究对延长AI的具体疗程进行讨论。5年AI基础上再延长5年AI肯定是好的，但是延长2年到5年的疗效会有怎样的不同？此前的IDEAL等等临床研究已经告诉我们，可能追加两年或2.5年跟五年可能是差不多的，这些临床研究的结果以后可以作为延长治疗中进一步降阶的依据，这样缩短延长疗程可能会进一步提高病人的依从性。因为疗效相同，治疗时间缩短，经济成本降低，依从性改善，总体来讲，病人的不良反应也会改善。所以我想这些后续临床研究，可能会对这部分病人的治疗依从性改善有很大帮助。

 

王永胜教授：非常感谢邓教授和傅教授今天的经验分享，我来简单的总结一下，从EBCTCG的荟萃分析，AERAS临床试验，乃至前不久发表的ASCO内分治疗的临床指南，都提示我们对于复发风险比较高的患者，比方说淋巴结阳性的患者，淋巴结阴性的伴有高危风险的这些患者，延长内分泌治疗到十年，确实是能够改善患者生存。这些指南和荟萃分析结果为我们提供了循证医学证据等级非常高的遵循依据。当然，就像两位专家在后面讲的，我们也应该重视内分泌治疗的不良反应，进行有效的患者管理，提高患者的治疗依从性。就像大家经常说的，最好的治疗就是能够坚持下来的治疗。

 

最后邓教授提的一点非常好，在具体的延长疗程方面我们仍期待新的研究证据，如果2年的延长治疗非劣效于5年的延长治疗，则应该考虑在延长内分泌治疗中适当降阶处理，可以进一步提高治疗依从性、降低经济费用。所以对于不同复发风险的患者，可能现在有研究，在延长5年的基础上再延长10年，也有的研究说7到8年是不是跟总的治疗10年是一样，我想最佳的治疗延长时长还需要探讨，但是基于目前的荟萃分析或相关的临床指南，我们还是应该坚持临床指南比较推荐的5年延长方案。非常感谢两位专家及时传递和解读最新研究结果，希望对大家能有所帮助。谢谢。