GS1-04 IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global， randomized， double-blind， placebo-controlled， phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-na ve， locally advanced or metastatic triple-negativebreast cancer

 

IMpassion130：免疫生物标记物亚群的疗效分析---atezolizumab联合白蛋白紫杉醇初始治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的全球随机双盲对照Ⅲ期临床研究研究简介IMpassion130研究是一项首次证实免疫治疗在局部晚期不可手术和转移性三阴乳腺癌获益的III期临床研究。前期发表结果证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇较组在ITT人群和PD-L1+人群PFS显著获益（ITT HR=0.80 P=0.0025；PD-L1+ HR=0.62， P<0.0001），在PD-L1+人群中OS有改善（15.5个月到25.0个月）。研究设计如前所述，研究组对照组为1：1比例进行，预设分层因素有紫衫类药物的既往使用、肝转移与否、PD-L1表达，其中PD-L1+定义为上PD-L1≥1%（PD-L1 IC+）。

 

本次研究结果主要是对分子标记物进行亚组分析，意图找到能够预测和评估疗效有意义的分子标记物。既往研究显示PD-L1 IC+、PD-L TC+、CD8+T细胞、间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）与免疫治疗相关，故在该研究中对生存和疗效的影响进行探索性分析，同时检测BRCA1/2突变与免疫治疗的疗效进行关联分析。研究结果显示PD-L1 IC+人群中Atezolizumab联合白蛋白治疗PFS、OS均显著获益，且PD-L1 IC+单独白蛋白紫衫治疗组预后最差。

 

CD8+和PD-L1 IC+呈高度相关性，但仅在PD-L1 IC+时显示临床获益而CD8+单独表达未见差异。另外sTILs表达和BRCA1/2突变人群均仅在同时PD-L1 IC+时显示获益，这些因子单独表达均未见疗效差异。

 

研究结论：1 PD-L1 IC+是Atezolizumab联合白蛋白治疗获益预测因子。2 本研究中PD-L1 TC表达没有提供额外可参考的信息。3 CD8+和sTILs+亚组中只有在PD-L1 IC+的情况下可以预测临床治疗获益，PD-L1 IC+是临床获益最佳疗效预测因子。 4 BRCA1/2突变与否和免疫治疗疗效无关。5 新诊为局部进展不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者可先行检测PD-L1 IC表达状况预测是否能够通过Atezolizumab联合白蛋白治疗获益。

 

专家点评

 

（1） Impassion130的结果今年首次在ESMO2018会议发布后引起热议，免疫治疗在晚期三阴乳腺癌的治疗的进展的确令人鼓舞，本次SABCS2018会议发布的是探索性分析的结果，旨在探寻预测疗效的分子标记物。以往乳腺癌及其他肿瘤研究显示除PD-L1 IC以外，PD-L1 TC、CD8+T细胞、sTILs、肿瘤突变负荷等都与免疫治疗高度相关，但在不同肿瘤不同阶段表达程度和所扮演的角色不同，因此在具体临床研究里寻找最佳分子标记物，澄清与疗效和预后的关联对临床实践至关重要。实际上与以往II期临床研究相比，该研究入组的局部晚期和转移性三阴乳腺癌中PD-L1 IC+的比例为41%，而前期研究证实这组人群为联合免疫治疗获益的对象，因此亚组分析结果得到验证并不意外，也是对II期临床试验结果的肯定。略有遗憾的是并未检测到其他的CD8+、sTILs、PD-L TC+等免疫相关分子指标与药物干预疗效相关，这可能与各种因子在这部分人群表达比例不同相关，也可能与肿瘤细胞异质性及细胞外微环境不同有关。最新研究证实根据CD8+T细胞表达定位初治三阴乳腺癌可分为高免疫和低免疫二种亚型，另临床患者样本中分析发现CD8+T细胞的表达与否和表达的不同定位与激素受体阴性乳腺癌预后显著相关。同样sTILs的表达比例及治疗中的变化被认为与免疫治疗的疗效显著关联，Impassion130研究中也没有检测出疗效差别，可能与不同的免疫治疗方式和特异性有关，待其他类似研究进一步筛选验证。

 

（2）免疫治疗在肺癌、黑色素瘤中疗效显著，在乳腺癌中也是热点问题。Impassion130首次在乳腺癌III期临床研究中取得较好的结果，但对于Her2+、HR+亚组能否同样取得治疗获益也备受关注，特别是对那些经过治疗的难治性亚组人群期待带来疗效改善。实际上部分研究初步显示在Her2阳性乳腺癌中抗PD-L1和抗Her2治疗获益，而HR+亚组中进展较为缓慢，主要面临问题是究竟哪种免疫细胞（T细胞、巨噬细胞、NK细胞）在治疗中发挥作用尚未澄清，而内分泌治疗药物的不断更新也使得免疫治疗开发受到一定影响。鉴于目前乳腺癌分子亚型的分类治疗比较规范确切，免疫治疗的介入也不能一概而论，也需要进行相关的分类，但肿瘤细胞的异质性、肿瘤细胞微环境的研究深入给分类治疗带来一定的冲击，对免疫治疗的影响也需要给予考虑，需要更加细化筛选出具体某种治疗的敏感人群。例如三阴乳腺癌可划分为不同的亚组，免疫细胞调节型人群可能更为获益。而目前免疫治疗研究取得进展的主要集中在抗PD-L1的治疗，免疫疫苗等其他不同方式的治疗能否取得疗效，能否筛选出获益人群及高效特异的分子标记物值仍有很长的路要走，但值得期待。

 

（3）应该说impassion130研究的结果令人振奋，分子标记物的探索使得Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对性治疗获益人群更加清晰，但仍有许多问题需要思考。如化疗药物在和免疫治疗联合治疗中处于何种地位，不同化疗药物和免疫治疗组合是否会引起疗效差异；能否精细化分出单独抗PD-L1治疗有效的人群，减去细胞毒性药物带来的毒副作用更方便对免疫治疗的管理；抗PD-L1治疗的时长是否和疗效相关等问题都需要在将来的研究中给以关注解决。另外抗PD-1和抗PD-L1不同药物治疗效果是否相同，对CNS的治疗能否取得进展，能否将“Cold”肿瘤转变为“hot”肿瘤进行免疫治疗需要更长的路要走。总体而言，免疫治疗在初治局部晚期或转移异性三阴乳腺癌中取得进步，标记物的筛选也正在进行，期待能够筛选出更多可靠的免疫治疗药物和分子标记物满足临真实世界临床诊治的需要。

 

专家简介

 

张建国教授

哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科主任

中华医学会外科分会乳腺学组委员

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员

中国医师协会乳腺专家培训委员会常务委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员中国医促会乳腺疾病分会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员

Annals of Surgery 中文版乳腺专刊、中华乳腺病杂志编委