随着TKIs不断更迭，真实世界中CML患者的十年生存率达90%以上刘兵城教授：慢性髓系白血病（CML），过去属于恶性血液系统肿瘤范畴，在靶向药物TKIs出现之前，本病的治疗手段十分有限，造血干细胞移植占据重要位置，并且年轻患者更易获益，而CML以中老年患者多见。随着TKIs不断涌现，CML的治疗格局发生了革命性转变，是靶向药物应用成功的典范，使CML成为一种临床可治愈的疾病。国内外发表的研究数据显示，CML患者的总体生存与同龄人群相近。一项英国的研究表明，CML患者的10年生存率高达91%。长期治疗和随访过程中，对CML治疗相关副作用、疾病并发症的严密监测和及早干预，使得CML患者的相对生存率有了进一步提高。从国内的研究看，中国CML患者的10年生存与国外研究结果类似。

 

CML患者的长期管理模式，由药物的有效性过渡到生活质量和不良反应的管理刘兵城教授：TKIs的出现，使CML成为一种临床可治愈的疾病。当前，仅小部分患者在长期TKI治疗获得深度分子学反应后能够实现成功停药，大部分患者不能停药。目前，CML管理模式，从关注药物有效性过渡到关注患者的生活质量以及长期合并症的慢病管理上来。   TKI治疗的依从性对CML长期疗效的维持至关重要。患者的依从性包括服药的依从性和监测的依从性。在CML初始治疗的1年之内，大部分患者具有较好的依从性。在治疗过程中，绝大多数患者1个月内可获得良好的血液学缓解，但是CML治疗追求的是细胞遗传学甚至分子生物学反应。多项研究表明，患者在治疗过程中因治疗不充分、擅自减药或停药是十分常见的。在TKIs纳入医保之前，影响患者依从性的主要因素是药物的价格，TKIs进入医保报销范围内后，治疗费用不再是主要问题，药物的毒副作用以及对生活质量的影响将逐渐成为影响依从性的主要原因。国内外有关依从性的调查研究显示，因治疗副作用而自行减药或停药的CML患者达50%以上。因此，治疗过程中的监测十分重要，及时发现疗效的改变，调查患者依从性，及时处理副反应及并发症，调整治疗策略，可提高患者的依从性。

 

TKI治疗的不良反应严重患者生活质量，导致患者的依从性降低，但在临床工作中往往被忽略。常有患者由于用药后出现颜面水肿影响美观自行减少药物剂量。在这种情况下，医患之间需要充分沟通。从医生角度，CML治疗应将疗效放在首位，而不良反应为第二位；但从患者角度，其生理角色和社会角色显得尤为重要。因此，医患双方需要在充分沟通的前提下，调整用药策略，降低不良反应，提高依从性。

 

一代和二代TKIs的不良反应谱不同，患者因不良反应而影响依从性时应及时转换治疗刘兵城教授：正如之前所提到的，药物治疗的不良反应是严重影响生活质量的一个方面；而生活质量的下降会影响患者的依从性。在药物治疗上，疗效往往与不良反应伴行，半数以上患者应用伊马替尼时会出现水潴留、周围浮肿，严重者会出现心功能受累。

 

一代和二代TKIs的不良反应谱存在差异。例如，伊马替尼的不良反应以水肿、疲乏、皮疹、胃肠道反应多见，对生活质量的影响尤为明显，而二代TKIs，上述不良反应较少见。因此，对于一代TKIs不能耐受者，可及时更换为二代TKIs。

 

另外，水肿对容貌的改变，也影响着部分患者的生活质量。从水肿反应的发生上看，应用尼洛替尼周围水肿的发生率不到10%，较伊马替尼更具优越性。另外，应用TKIs时患者会出现明显的乏力，这在伊马替尼的用药中更为明显，而应用尼洛替尼出现乏力者仅占1/4。此外，恶心、呕吐、胃部不适、腹胀等胃肠道不良反应，应用伊马替尼者较应用尼洛替尼者发生率更高。因此，从患者的主观体验出发，对伊马替尼不耐受者，应用尼洛替尼后改善明显。 TKIs长期治疗过程中需要进行规范的监测刘兵城教授：CML的治疗是长期、慢性的过程，严密的监测对于CML治疗十分重要。在治疗的早期，哪些指标能够反映和预测长期的治疗反应，是临床医生十分关注的，其中细胞遗传学反应（CCyR）是一个重要指标。部分中国患者比较年轻，处于生育期，需考虑停药的问题，仅达到CCyR是不够的，仍需达到主要分子学甚至深度分子学的反应。目前的研究表明，越早、越快获得分子生物学反应，停药成功率更大。

 

在临床实践中，我们除了要关注血液学症状的改善，还要定期监测分子生物学反应。因此在治疗3个月时，监测细胞遗传学及分子生物学是要同步进行的。在获得CCyR后，需要监测分子学反应的变化，即BCR-ABL转录本的水平，每3个月监测一次，直到BCR-ABL转录本水平<0.1%后，可延长至3~6个月监测一次。

 

实现TFR≠治愈，仍需遵循严格的监测，必要时重启TKIs治疗朱焕玲教授：近几年，TFR受到越来越多的关注，而人们关注的热点已经从能不能停药，转换到如何选择停药的人群上来。停药不仅可以节约医疗成本，还能够改善患者的生活质量。无论是从减轻经济负担方面，或是减少不良反应方面，安全地停药均可提升患者的生活质量。

 

然而值得注意的是，停药不代表疾病的治愈。目前，只有获得深度分子生物学反应才能停药。深度的分子生物学反应是受检测手段限制的，若采用更为精确的手段，能够发现残存的肿瘤细胞。因此，达到TFR后半数患者在停药后在不同时间内复发，尤其以6个月内复发。所以，TFR后6个月内的分子学监测尤为重要。我们将TFR后复发的标准定义为，6个月内丢失MMR。现有研究表明，丢失MMR后再次启动TKIs的治疗是安全有效的。停药后6个月内的分子学检测方法是，每个月监测分子生物学反应，即BCR-ABL转录本；6个月后每2个月监测一次；1年后若能够维持MMR以上的分子学反应，可3~6个月监测。另外，在丢失MMR后重新启动TKIs的治疗，选择停药之前的TKIs仍可再次获得主要分子学反应，甚至绝大多数患者可获得深度的分子生物学反应。在这方面，国际上的研究数据十分令人鼓舞。研究表明，在重新启动TKIs治疗的3~6个月之内，98%的患者能够获得MMR。这就是为什么在临床实践中可以尝试二次停药的原因。

 

TFR是CML治疗的更高目标，而长期维持深度分子学缓解（DMR）是实现TFR的必备条件之一，尼洛替尼较一代TKI在到达DMR及实现TFR方面具有显著优势朱焕玲教授：随着CML治疗的进展，TFR已经成为我们中国医生和患者的需求之一。国际上几大临床试验，包括ENESTfreedom、ENESTop均提供了非常好并且鼓舞人心的数据，约50%~60%患者可以成功停药。停药的必要条件是MR4以上，且持续稳定的DMR时间长达1~2年以上。一部分患者尽管已达到MR4，但稳定的时间短，需要继续用药。针对上述人群，有临床试验已开展，在巩固维持期，应用尼洛替尼，达到稳定的DMR后可考虑停药，即TFR1。一部分患者，尽管当时未达到稳定的DMR，药物治疗继续维持和巩固，通过延长治疗获得稳定的DMR后，再实现停药，即TFR2。

 

与一代TKIs相比，二代TKIs的优势是不言而喻的，包括深度反应的比例（是一代TKIs的1倍），达到深度反应的时间提前。应用二代TKIs进行初始治疗的患者，将更好、更快地获得DMR，进而更高比例地实现TFR。另一方面，二代TKIs用药后获得深度反应的时间更短。

 

来自中国本土的TFR真实世界研究数据

 

朱焕玲教授：国际上较早开始了CML的治疗和停药研究，目前已进入TFR的前瞻性研究阶段。与之相比，我国的研究相对落后，但目前大部分临床医生，均能接受TFR理念，也在实践中逐渐试用停药。可惜的是，目前国内仅有关于TFR的回顾性研究。根据我们一项单中心回顾性研究来看，依据患者意愿停药，分析TFR半年、1年、1年半的数据发现，一年半的TFR率达50%以上，这一结果与国外前瞻性的研究结果是一致的。今后，我们希望国内开展更多的前瞻性的研究，这样的研究结果将更具有可比性。考虑到中国的CML患者多属于低危组，我们推测中国的CML患者TFR方面可能更具优势。