前列腺癌研究观察的替代终点

作者:肿瘤瞭望   日期:2018/12/29 15:46:32  浏览量:17460

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寻找能够有效评估预后和治疗获益的观察终点（end-point）有助于推动治疗和研究进展，然而各类型肿瘤存在明显异质性，与各类观察终点相关性存在一定差异，传统疗效金标准总生存（overall survival，OS）也常因较长的观察时间、较多的病人参与以及较复杂的干扰因素等受到诟病。

前列腺癌的整体进展缓慢，在随访过程中主要观察睾酮、PSA生化指标，骨扫描、CT、MRI等影像学特征。尽管nmCRPC患者的睾酮水平达去势程度，仍有部分PSA水平升高而影像学无远处转移。随着PSA筛查推广，多数前列腺癌患者无症状局部病变阶段即被检出，到检出PSA水平升高和出现转移或死亡可以有很多年。如此长的生存期加上有多重后续治疗可能带来混杂，采用OS作为终点受到很多因素干扰。因此，学术界正致力于寻找更早期、更有效的观察终点以替代传统的观察终点。

 

SPARTAN和PROSPER等一系类重要临床研究均创新性地以无转移生存（metastasis-free survival，MFS）作为主要终点，或与总生存为共同终点或次要终点。MFS定义为“从随机分组至影像学检出远处转移病变或死亡”。FDA多年前已召开咨询委员会会议讨论MFS作为前列腺癌临床研究替代终点的可行性。2018年2月，FDA批准了雄激素受体抑制剂Apalutamide （阿帕鲁胺）用于治疗nmCRPC，首次采用CMF作为主要终点来支持药物批准。一众新型内分泌治疗药物均以CMF作为nmCRPC临床药物研究的替代终点。

 

 

一些研究中对放疗和短期ADT的观察终点有所探讨（如RFS等），但用于高危局限性前列腺癌的长期（24个月）ADT的替代终点探讨较少。近期，美国芝加哥大学Dignam等报告，在预测长期ADT治疗获益价值方面，无生化失败间期（IBF）满足替代终点条件（J Clin Oncol. 2018年12月7日在线版）。

 

这项代号为NRG/RTOG 9202的随机研究入组了1520例患者，对比了短期ADT（4个月）与长期ADT（28个月）的IBF与PCSS（前列腺特异生存）、OS的关系。结果显示：3年时无生化失败患者OS和PCSS的相对风险分别降低39%和73%；以OS获益来衡量，不同的3年无生化失败状态使长期ADT的OS风险降低12%（HR=0.88）至6%（HR=0.94），PCSS风险降低30%（HR=0.70）至6%（HR=0.94）。在生化失败患者中，3年前列腺癌特异性死亡率为50%，而无生化失败者为19%。

 

 

远端骨或内脏转移可导致病情恶化或死亡，其他部位的局部进展是否在MFS范围内仍需商榷。再者，生化复发的判定情况也比较复杂，除了主要考虑PSA水平以外，EUA等指南中仍需要渐进地与影像学检查结合起来，尤其是PSMA-PET/CT等功能性影像学检查可提高观察的敏感性和特异性。总而言之，研究者正努力让不同阶段的前列腺癌研究设计要素标准化。

 

▲2016EAU前列腺癌指南更新

版面编辑：洪山  责任编辑:彭伟彬

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