编者按：在第二十一届全国临床肿瘤大会暨2018年CSCO学术年会上，脑转移专业委员会特设专场，围绕肿瘤脑转移的外科治疗、放疗和内科治疗展开了系统深入的讨论。其中，中国人民解放军307医院王涛教授对2018CSCO乳腺癌脑转移诊疗指南进行了解读，并着重介绍了乳腺癌脑转移的药物治疗，精彩内容整理如下。
晚期肺癌、乳腺癌中脑转移的发生率很高，而且患者常会经历放疗，放疗以后若再次出现脑转移，增加放疗剂量就比较困难，需要依靠药物治疗。
目前，在主要瘤种，像肺癌、乳腺癌等的脑转移的药物治疗方面取得了一些新的进展，尽管进展不够突出，但确实可以给患者带来福音，能进一步延长患者特别是脑转移患者的总体生存时间。过去肿瘤患者如果出现脑转移，几乎等于判了死刑，缓期执行两三个月。但是现在随着治疗的进展和多种手段的综合使用，脑转移患者的生存期明显延长，特别乳腺癌患者脑转移后存活两三年甚至四五年的案例也比比皆是。这要归功于放疗、手术治疗，也要归功于药物治疗。
什么样的乳腺癌患者更容易出现脑转移
乳腺癌患者的总体生存期非常长，在整个生存过程中出现脑转移的可能性比较大。具备某些特征的乳腺癌患者更容易出现脑转移：主要是组织学分级比较高的患者；另外，特定组织类型，如三阴性患者、HER-2阳性患者、或者有BRCA基因突变的患者，都会更多地出现脑转移。一些荟萃分析显示，与激素受体阳性患者相比，HER-2阳性患者和三阴性患者的脑转移发生率明显增加。这也给临床工作带来一点提示，即针对不同类型的乳腺癌脑转移的药物治疗，相应会各具特色。
肿瘤脑转移的治疗概述
和其他瘤种脑转移的治疗一样，乳腺癌脑转移的治疗仍然是以放疗为主要治疗手段。对于一些特殊类型的脑转移患者，可以采用药物治疗。
过去对肿瘤（不限定类型）脑转移的一些研究发现，如卡倍他滨、拓扑替康等，在II期的小样本量临床研究中显示出一定治疗作用，但不够满意。另外，脑胶质瘤治疗的标准药物替莫唑胺，临床也对其在乳腺癌脑转移的治疗中的价值开展了很多探索，包括单药治疗或联合卡培他滨。目前确实看到了一些疗效，可以使乳腺癌脑转移患者脑内的肿瘤缩小，总体生存有所改善，但结果也不令人满意。所以目前卡培他滨、拓扑替康和替莫唑胺都没有成为乳腺癌脑转移治疗的标准推荐。ASCO指南中也提到了一些小样本量的临床研究，可以考虑用一些药物来治疗，但疗效一般。
HER-2阳性乳腺癌的治疗进展
HER-2阳性患者更容易出现脑转移，相对而言，目前针对HER-2阳性乳腺癌脑转移有较多的有效药物的研究。首先，HER-2阳性乳腺癌抗HER2治疗是根本，最早的以及标准的药物是曲妥珠单抗。一些样本量相对较大的回顾性研究显示，HER-2阳性乳腺癌患者出现脑转移以后，继续用曲妥珠单抗治疗与不用曲妥珠单抗治疗的患者相比，总体生存期延长。所以曲妥珠单抗对于乳腺癌脑转移有一定效果。
但曲妥珠单抗是一个大分子的抗体药物，透过血脑屏障存在一定困难。另一个重要的抗HER-2药物是拉帕替尼，是小分子的TKI类药物，主要通过阻断HER-1和HER-2的胞内区，抑制同源二聚体和异源二聚体的形成，从而阻断瘤细胞的生长。有研究显示，拉帕替尼加卡培他滨治疗对于颅内的肿瘤有缓解作用。Lancet oncology上的一篇文章是专门针对拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的研究。这项II期研究中，对于脑内肿瘤的负荷相对较轻、没有相应症状的患者，先不做放疗，而是先进行药物治疗。结果显示，拉帕替尼加卡培他滨能够缩小脑内转移病灶的大小，而且将患者的放疗推迟达八个月。这说明拉帕替尼联合卡培他滨治疗对颅内转移是有效的。
除拉帕替尼以外，其他抗HER-2领域的药物如来那替尼，其单药以及联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移的研究也显示出一些疗效。不过相关的研究还在进行中，或许未来能再给我们增加一个治疗手段，来帮助HER-2阳性的脑转移患者进一步延长生存。
另外，中国CFDA刚刚批准的吡罗替尼，是在完成了II期研究以后提前批准上市。研究发现，吡罗替尼这个小分子的TKI药物能够透过血脑屏障，对颅内肿瘤转移有一定的作用。临床中也看到了个别病例显示出疗效，但还需要开展更大样本量的研究，观察吡罗替尼单药或者是吡罗替尼联合卡培他滨是否对HER-2阳性乳腺癌脑转移有治疗作用。
结语
脑转移治疗需要多学科参与。当前手术治疗和放疗仍是脑转移的主要治疗手段。总体来看，在乳腺癌脑转移的药物治疗中目前针对HER-2阳性患者有明确有效的药物，对于HER-2阴性和三阴性的患者，如拓扑替康、卡培他滨、替莫唑胺等药物可能有一定的疗效，但是还需要更大样本量的研究。
乳腺癌发展到脑转移时，相对来讲病情已经处于较晚期阶段，治疗难度非常大，治疗手段相对有限，我们还需要更多的基础研究和临床研究。未来可在基因突变方面开展更多的工作，研发更多的针对特定基因突变的药物、能透过血脑屏障的药物，进一步地延长患者生存，改善患者预后。
专家简介
王涛教授
医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
解放军第307 医院乳腺肿瘤科副主任
北京医学会乳腺疾病分会学术秘书
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会青委会委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
京公网安备 11010502033352号