编者按：

 

　　领衔肿瘤学领域国际会议的2018 ASCO GI在美国旧金山顺利落下了帷幕，中国学者在本次大会可谓硕果累累。其中，Ahead-G201就有8项阶段性研究成果入选，刷新中国创新药入选纪录!会议期间，我们特邀Ahead-G201主要研究者、CSCO理事长、同济大学附属东方医院李进教授接受了肿瘤瞭望的采访，并就今年ASCO GI的胃癌进展与我们分享临床研究的数据。肿瘤瞭望将李进教授的采访记录，整理如下，以飨读者！

 

　　ASCO GI 2018再掀消化道领域研究热潮

 

　　ASCO GI作为胃肠道肿瘤领域最高水平的世界级学术盛会，聚焦了来自全球消化道肿瘤领域专家和学者的目光。李进教授表示，本届ASCO GI中，比较抓人眼球的主要是外泌体型PD-L1 (Exosomal PD-L1)预测胃癌预后、腹腔热灌注化疗应用胃癌腹膜转移、抗血管生成药物胃癌一线治疗探索等研究。

 

　　外泌体型PD-L1(Exosomal PD-L1)预测胃癌患者的预后

 

　　中国医科大学附属第一医院的刘云鹏教授开展了一项研究，分析了69例Ⅰ-Ⅲ期胃癌患者的术前外周血的外泌体和外泌体型PD-L1的含量。生存分析结果显示，外泌体型PD-L1高表达胃癌患者的OS明显短于低表达组（20.73个月 vs 28.8 个月）。现在已经证明，PD-L1的高表达抑制了机体免疫反应，使得肿瘤细胞容易逃避免疫监控。刘云鹏教授团队的这一研究为胃癌术后强化辅助化疗的应用以及PD-1／PD-L1单克隆抗体用于术后辅助治疗提供了理论基础。如果这项研究结果得到更大规模验证的话，未来便应该探索化疗联合免疫检查点抑制剂应用于胃癌术后辅助治疗的可能性。

 

　　李进教授点评：

 

　　虽然在胃癌领域PD-1／PD-L1单克隆抗体都在积极的探索过程中，但是PD-1单抗直接与化疗药物二线治疗头对头比较研究前景暗淡。这也说明精准医学必须建立在精准的靶点和可靠的生物标志物基础上才能获得成功。刘云鹏教授的研究也说明，PD-L1的表达在胃癌是一个有前途的生物标志物候选者。

 

　　从这个话题可以引申到目前开展的PD-1／PD-L1单克隆抗体多项研究。从去年公布的相关研究结果可以看到，针对晚期二线治疗失败后患者采用PD-1单抗治疗生存期仅延长1.1个月左右，而患者采用阿帕替尼治疗生存期可以延长2.5个月。两个PD-1单克隆抗体的结果都类似，可以看出，PD-1单药治疗晚期胃癌的前景并不可观。这一点与肺癌、肾癌、大肠癌等其他瘤种都不同，更显示出胃癌治疗的艰巨性。探索PD-1联合化疗应用于一线治疗的KEYNOTE-059研究数据显示，患者生存期也仅为13多个月，而HER-2阳性患者采用曲妥珠单抗联合化疗的生存期可达16个月，说明PD-1单抗在胃癌领域的研究还需要走很长的路。

 

　　我们要改变过去“赢者通吃”的思维，需要对分子标志物进行筛查，需要认真去探索分子标志物，这是分子靶向治疗保证疗效最重要的因素。当然，同时也可以开展PD-1／PD-L1单克隆抗体与化疗、抗血管生成靶向药物以及其它免疫调节剂的联合应用，这些都是未来的研究发展方向。

 

　　腹腔热灌注化疗应用胃癌腹膜转移

 

　　来自法国的一项回顾性研究纳入了277例胃癌腹膜转移患者，其中180例接受了减瘤术联合腹腔热灌注化疗，97例患者仅接受了减瘤手术。结果显示，联合治疗组的OS改善更明显（中位OS 18.8月vs. 12.1月，3年生存率 26.21%vs.10.82%）。这一研究证明了联合腹腔热灌注化疗有潜在根除癌细胞，改善胃癌腹膜转移患者生存的作用，给了临床一线医生有力的数据支持。

 

　　李进教授点评：

 

　　腹腔热灌注化疗并不是什么新技术，早在十年前左右国内朱正纲教授带领的团队就进行了探索，并在国际上发表了他们的研究结果。但是，由于当时大家都把研究重点放在了分子靶向药物的探索上，这一成果并没有引起国际同行的更多关注。虽然分子靶向药物的研究对延长胃癌患者生存取得了重大突破，但是针对腹膜广泛转移的患者，临床医生仍然一筹莫展。近年来，腹腔热灌注化疗在控制腹膜转移上体现出价值，甚至使得一部分患者转化为可手术切除患者，引起了大家的强烈关注。

 

　　国内很多中心目前都在开展腹腔热灌注化疗，除了疗效上的优势外，还有一个原因就是降低了药占比，从医院行政管理上，得到医院领导层面的重视也是一个重要原因。法国的研究提示我们，腹腔热灌注化疗的优势是明显的。如果国内学者牵头开展一个大规模的全国多中心研究，收集几千例患者的数据，将能够为这一医疗策略的循证依据打上中国的烙印。

 

 

　　青岛大学附属医院的张晓春教授的一项II期临床研究，在21例胃癌一线患者中应用阿帕替尼联合替吉奥治疗，ORR为14.28%，DCR为80.86%，并且安全性能够接受，发生3级及以上DRAEs较少。雷莫芦单抗应用胃癌一线治疗的III期研究方案也在本次大会上公布，抗血管生成治疗可能会成为进展期胃癌的一线标准治疗方案之一。

 

　　李进教授点评：

 

　　从过去五年的临床研究结果看，胃癌已经成为抗血管靶向药物研究的主战场。由于其他靶向药物在胃癌的研究屡战屡败，抗血管靶向治疗的优势越加凸显。一线治疗、二线治疗、三线治疗均可能成为抗血管靶向药物联合或单独用药的适应症。

 

　　但是，我们也不得不看到，抗血管靶向药物在胃癌患者应用的局限性，即并非所有患者都能获益。因此，未来在分子标志物方面的探索应该成为抗血管靶向药物研发的主要课题。

 

 

　　Ahead-G201：国产明星药开启刷屏新姿势

 

　　Ahead-G201是阿帕替尼治疗胃癌的上市后IV期临床研究，这是继III期临床研究之后，秦叔逵教授与李进教授共同牵头的一项上市后研究，目的就是在更大样本、更广泛的人群中探索和验证其安全性和有效性。这个研究得到全国一百多家研究单位的热情支持和响应。我们这个特大型研究团队中，来自不同医院的研究者们分别就不同方面进行了分析，并向大会提交了8项论文研究报告，包括总体安全性和疗效分析、生存预后分析、典型不良事件的发生、年龄、胃癌Lauren分型、就诊医院的区域和医院属性、剂量、和剂量暂停的亚组分析结果。这8项阶段性研究成果的报告全部获得大会的收录和公布，开创了单项研究单次国际大会连续发表的新记录，也显示了全球肿瘤学术界对阿帕替尼的热烈关注和认可。在此，也向我们这个团队的提交论文的研究者们表示热烈的祝贺和衷心的感谢！

 

　　此次阶段性结果显示：阿帕替尼治疗三线及以上晚期胃癌，最佳ORR 和 DCR 分别为10.7% 和 70.0%，中位PFS 和 OS分别达到4.60和6.57个月 (Abstract # 103)，与II期和III期研究结果相当。通过一项生存预后分析，我们发现了多种与疗效相关的潜在因素(Abstract # 19)。进一步的亚组分析获得了如下结果：

 

　　（1）治疗过程中出现的抗血管生成药物典型的不良反应（包括蛋白尿、高血压和手足皮肤反应）是潜在的疗效预测生物标记物。而手足皮肤反应的发生更是阿帕替尼治疗晚期胃癌的OS的独立预测因素 (Abstract # 73)。我们前段时间和哈佛大学Pagona Lagiou教授合作的研究发现高血压的早期发生也与OS延长有关（J Hematol Oncol. 2017; 10: 153），后续研究将进一步验证此相关性。

 

　　（2）年龄≥65岁是正向的PFS的独立预后因子，且没有增加不良反应的发生率，揭示年老患者接受阿帕替尼治疗同样可以获益(Abstract # 126)。

 

　　（3）相较于弥漫性胃癌，肠型胃癌具有更明显的生存获益（PFS: 5.52 vs 2.76个月；OS: 8.11 vs 4.70个月）(Abstract # 36)。

 

　　（4）患者就诊医院的区域和属性也会对安全性和疗效产生影响。来自北方中心或非发达城市或肿瘤专科医院的患者，严重不良事件发生率低，生存获益更佳(Abstract # 40)。

 

　　（5）相较于850 mg初始剂量，以500 mg起始用药能给晚期胃癌患者带来更多的临床获益，同时显示较低的毒副作用（Abstract # 35）。

 

　　（6）相较于暂停用药次数为0、1或2的患者，经历≥3次药物暂停的患者获得最高的ORR和DCR，以及最长的中位PFS和OS（Abstract # 142）。

 

　　本次ASCO GI上公布的这些研究成果不仅进一步验证了阿帕替尼治疗晚期胃癌的安全性和有效性，也为解决优势人群的筛选以及剂量和治疗模式的优化等临床实际问题提供了一定的证据和研究方向。

 

　　李进教授点评：

 

　　到目前为止，二线化疗失败的晚期胃癌患者可选择的小分子靶向药物只有阿帕替尼。虽然曾经也开展过瑞戈非尼在胃癌领域应用的相关研究，但是这是一项交叉研究，即患者发生疾病进展后立即交叉至对照组。研究结果显示：患者PFS有差异性，但是总生存没有明显差异。目前也没有获得政府批准应用于胃癌治疗。而阿帕替尼则探索了二线化疗失败患者的生存情况，丰富了抗血管生成小分子靶向药物在胃癌领域方面的探索，具有非常重要的临床意义。

 

　　另外，同时也开展了阿帕替尼在二线治疗中的应用研究。目前研究结果显示患者疾病控制率有一定优势。该研究仅为一项小样本研究，未来还需要设计大型前瞻性Ⅲ期临床试验证实阿帕替尼联合化疗是否可以进入胃癌的二线甚至一线治疗。

 

 

　　新药研发方面，本次大会没有重磅的大型研究数据公布，但HER2靶向抗体-药物偶联物trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）在I期研究中显示出胃癌治疗潜力；PD-L1抗体avelumab公布了III期临床研究方案。国内，恒瑞的PD-1单抗SHR-1210应用于胃癌研究也已进入早期临床探索阶段。君实生物的PD-1单抗JS001、正大天晴的安罗替尼等还在II期研究中。MSD的PD-1单抗的二线胃癌与化疗药物头对头对照的全球临床研究也已经展开。当然，还有众多新药处于更早的研究阶段，其中不乏辉瑞、默克等大公司的重磅品种。

 

　　李进教授点评：

 

　　目前比较有前景的胃癌靶向治疗新药物包括：

 

　　其一，FGFR抑制剂。从目前研究数据来看，FGFR抑制剂应用于部分患者的效果比较可观。但是，总体来说还属于胃癌领域的初步探索。

 

　　其二，C-MET抑制剂。目前较多公司正在开展相关探索性研究，其中包括罗氏公司在内的几家跨国公司所做的研究均以失败告终，国内也有几家公司正在开展C-MET抑制剂的探索研究。如果能够找到明确的分子标志物，可能会助力于C-MET抑制剂研究的进展。例如，以往人们认为EGFR高表达是结直肠癌患者选择西妥昔单抗治疗的标志物。然而，后来的研究发现，EGFR高表达与西妥昔单抗疗效并无明显相关性。这提示我们，未来需要改变原有的思路展开研究，需要开展更多前瞻性分子标志物探索研究。

 

　　其三，STAT3信号传导通路跟肿瘤干细胞相关，也是一个比较有潜力的靶点。STAT3抑制剂联合化疗可能是未来研究的方向之一。

 

　　其四，MEK抑制剂联合PD-1单抗的效果并不如我们期待的那样优秀，估计未来在胃癌上进行探索的过程比较曲折。但是MEK靶点的探索可以在有可靠的分子标志物的基础上进行，目前已经有一些苗头。

 

　　我们中心目前正在开展将近15项I期研究，包括改构的奥沙利铂、钠钾ATP酶抑制剂、肿瘤干细胞抑制剂、瑞戈非尼代谢产物等等。其中4-5项研究是全球范围内全新的靶点，未来2-3年内将会有相关研究数据出炉，敬请期待。

 

　　中国胃癌在全球肿瘤比例中最大，希望中国胃癌领域专家关注相关研究的进展，并开展更多的相关研究，为中国乃至全世界胃癌患者做出贡献。