肿瘤瞭望：当地时间12月5日至9日，2017年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第40届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）在美国盛大召开。
会议期间，由美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）开展大型Ⅲ期临床试验B-47公布研究结果。该研究针对淋巴结阳性或高危淋巴结阴性但HER2低表达的浸润性乳腺癌（Invasive Breast Cancer），在AC→wP或TC辅助化疗基础上，评估加入曲妥珠单抗治疗对患者远期生存的影响。
《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学人民医院王殊教授解读NSABP B-47研究，并分析了规范化抗HER2治疗的实践重点。
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王殊教授
研究概况：NSABP B-47研究中HER2低表达（HER2-Low）定义为：HER2蛋白免疫组化检测（IHC）1+或2+，且荧光原位杂交（FISH）检测阴性。自2011年至2015年，B-47共纳入3270例HER2低表达，淋巴结阳性或高危淋巴阴性乳腺癌患者。1:1随机将患者分配进化疗+曲妥珠单抗组或单独化疗组，其中研究者可以选择AC→wP（多柔比星+环磷酰胺→紫杉醇）化疗方案或TC（多西他赛+环磷酰胺）化疗方案。
主要研究终点是无浸润性疾病生存（iDFS）。分层因素包括：IHC评分（1+ vs 2+）、阳性淋巴结数目（0～3，4～9，≥10）、ER/PR状态（阳性 vs 阴性）以及化疗方案（TC vs AC→wP）。从基线数据来看，年龄≥50岁患者占比过半（58.5%）；57%的患者IHC评分为1+；17.3%的患者ER/PR阴性；19.9%的患者淋巴结阴性，27.4%有≥4个阳性淋巴结。
研究结果：中位随访46.1个月，发生264例iDFS事件，达到主要分析点。总体来看，在入组的HER2低表达患者辅助治疗中，曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗相比，5年iDFS率分别为89.6% vs 89.2%（HR=0.98; 95%CI=0.77-1.26; P=0.90），差异无统计学意义。HER2表达、淋巴结受累数目和激素受体状态对前述结果无明显影响。
王殊教授解读B-47研究和抗HER2规范治疗
《肿瘤瞭望》：请您介绍一下NSABP B-47的研究背景及其试验设计理念？
王殊教授：NSABP B-47研究是本届SABCS上的一个亮点。先前的四大研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006、HERA）已经奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的基石地位。但是回顾分析NSABP B-31和N9831的研究数据，我们发现了一些有趣的事实，一小部分HER2阴性患者也可以从曲妥珠单抗治疗中获益。其原因是，入组患者的HER2检测首先由当地实验室或病理科完成，后续交给中心病理集中评估的时候，研究者发现原来认为HER2阳性（IHC 3+或FISH阳性）患者中仍有约10%其实是IHC和FISH双阴性。分析这类患者的抗HER2治疗获益发现，远期生存指标DFS有明显的改善。
当时这一结果引起了非常大的关注，由于HER2不仅是靶点，同时也是乳腺癌治疗中非常重要的信号通路， NSABP决定开展一项大规模Ⅲ期临床研究，针对传统意义上的HER2阴性（ICH检测1+或2+且FISH阴性）患者，观察他们是否能从抗HER2辅助治疗中得到生存获益，这就是NSABP B-47研究产生的背景。
本届SABCS大会上B-47研究公布了初期分析结果，中位随访46.1个月，发生264例iDFS事件。在HER2低表达患者中，化疗联合曲妥珠单抗与单用化疗相比并未体现明显的生存优势，因此B-47研究结果是阴性的。这说明，在现有临床证据下，HER2阴性患者不能从辅助曲妥珠单抗治疗中取得更好的远期生存。
《肿瘤瞭望》：NSABP B-47研究结果为抗HER2治疗以及相关临床试验带来了什么启示？
王殊教授：尽管B-47研究得到的是阴性结果，但其中还是有一些细节值得我们思考。B-47研究入组患者的基线特征与先前B-31或N9831研究相比，存在一定的区别。比如淋巴结0～3个患者在B-47中占比近3/4，处于相对低肿瘤负荷状态，而B-31中所有患者都为淋巴结阳性。此外，B-47入组的激素受体阳性患者≥80%，而B-31和N9831中激素受体阳性患者仅为一半左右。
从我个人的观点看，可能真的会有一部分阴性患者能够从HER2通路的抑制剂中获益，而不仅是HER2阳性患者。B-47是阴性结果，但基线数据显示其入组人群不能完全代表B-31和N9831研究中回顾性分析的HER2阴性人群。不同研究出现相悖的结果值得我们反思，是否与阳性值界定标准有关？抗HER2治疗是否还存在其它的机制？是否应该针对HER2通路或旁路激活进行新的探索？
另外，B-47研究中试验组和对照组的5年iDFS都接近90%，基础疗效良好是现在临床试验设计面临的困境之一。像本届SABCS上报道的ExteNET研究以及今年ASCO上报道的APHINITY研究，单独曲妥珠单抗治疗后患者的远期生存率都能达到约90%，这对未来辅助治疗研究提出了更高的要求，想要做到“好上加好”很难。
《肿瘤瞭望》：临床中乳腺癌HER2检测和抗HER2治疗需要注意哪些问题？
王殊教授：HER2阳性是判断患者预后和指导治疗的最重要指标之一，所以临床医生非常依赖HER2病理检测结果，而且检测时机也很关键。比如初治患者术后都需要进行HER2检测，出现复发转移后，如果条件允许也应获取癌组织进行HER2检测，以期给患者提供更多的靶向治疗机会。这一过程需要病理医生和临床医生的密切配合，也需要规范HER2检测流程，包括标本取材、固定、切片、染色等等，通过严格的病理质控获得准确的结果，指导临床用药。
对于抗HER2规范化治疗，最重要的是尊重事实，遵循已有的循证医学证据，规范临床诊疗行为。尽管现在有各种各样的理论或想法，但没有扎实的数据支持，就不能轻易将其用于临床。本次B-47研究告诉我们，如果HER2表达为IHC 1+或2+且FISH阴性，则不能从曲妥珠单抗中得到更多获益，这进一步要求病理科做到HER2精准检测，不能贸然扩大适用人群范围，当然也不能随意地放弃抗HER2治疗。
《肿瘤瞭望》：HER2通路相关转化医学研究对临床治疗有何价值？
王殊教授：HER2基因作为乳腺癌最重要的肿瘤驱动基因，一直是转化医学研究的重点。2016年Nature杂志连发两篇文章，主要探讨了HER2在早期乳腺癌复发转移过程中扮演的角色，其中上皮间质转化（EMT）作用非常重要。一般认为，恶性肿瘤总是优先进行增殖，然后再发生转移。但基于动物实验的研究提示，早期肿瘤刚刚形成甚至还没形成的时候，就有可能在HER2相关信号通路的调控下，出现远处播散的“种子”细胞，最后造成疾病复发或转移。就这一点而言，HER2通路还给我们留下了很多的研究空间。
另外，随着基因检测技术的快速进步，恶性肿瘤研究不在局限于组织中蛋白表达或基因扩增。通过液体活检，捕捉血液中的循环肿瘤细胞（CTC）或循环肿瘤DNA（ctDNA），研究者可以分析特定样本遗传物质中的HER2基因突变情况。北京大学人民医院乳腺中心也开展了相关研究，发现免疫组化为HER2阴性的患者，仍可通过CTC技术检出HER2基因的扩增和突变，但这种变化对临床有何意义，是否会影响今后的复发转移，我们还不得而知。早期乳腺癌虽然已经取得了很多治疗进展，但这只算是揭开了乳腺癌神秘面纱的一角。对于HER2通路的复杂生物学机制，我们还知之甚少，未来这一领域值得继续深耕。
专家简介
王殊教授
北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师。
中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长。
中国临床肿瘤学会（CSCO)执行委员。
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)委员。
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员。
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委。
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委。
中华预防医学会乳腺学组委员，《中华乳腺病杂志》编委，《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委。
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