肿瘤暸望：转移性三阴性乳腺癌预后很差，有数据显示，近20年间，虽然尝试了很多化疗以外的新疗法，但该型乳腺癌的中位生存一直在13个月左右徘徊。与激素受体阳性和HER2阳性晚期乳腺癌节节攀升的总生存相比，改善晚期三阴性乳腺癌患者预后非常难。
究其原因，简而言之，主要是极强的肿瘤异质性和复杂的生物学变化，加上缺乏对主导驱动基因的认知。
然而近几年，三阴性乳腺癌的新靶点和新药探索取得了阶段性突破，未来有可能改变晚期患者的难治局面。第一，免疫疗法风生水起，在三阴性乳腺癌部分亚型中表现出一定疗效；第二，PAPR抑制剂已被证实在携带BRCA基因胚系突变的晚期乳腺癌中优于传统化疗（单药）；第三，经过多次失败，三阴性乳腺癌中针对PI3K/AKT通路内关键分子的靶向药物终于有所起色。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。其与下游分子蛋白激酶AKT所组成的PI3K/AKT信号通路在肿瘤形成及肿瘤细胞增殖、存活中发挥重要作用。
乳腺癌常伴PI3K/AKT通路异常激活，因此有希望成为三阴性乳腺癌的治疗靶点。在大规模基因组分析的帮助下，研究者们发现这条通路中常见的基因异变是PIK3CA或AKT突变或扩增，PTEN突变或缺失等。
Ipatasertib是一种高选择性ATP竞争性小分子AKT抑制剂，在前期细胞实验和移植瘤模型中，该药显示出广谱抗肿瘤活性。分析显示，Ipatasertib可能在AKT高磷酸化、PTEN缺失或突变、PIK3CA突变情况下更为敏感，而在KRAS和BRAF突变存在时出现药物抵抗。
在之前的Ⅰb期临床试验PAM4983g中，Ipatasertib联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌显示出良好的药物耐受和一定的影像学缓解。2017年ASCO大会上，研究者报道了Ipatasertib联合紫杉醇作为一线方案治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究LOTUS（NCT02162719）。
2017年8月8日，LOTUS研究正式在线发表于Lancet Oncology杂志。
研究概况
LOTUS研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，入组女性乳腺癌患者为年龄≥18岁，不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。自2014年至2016年，研究共入组124例患者，1:1随机分配进Ipatasertib+紫杉醇治疗（n=62）或安慰剂+紫杉醇治疗（n=62），直到疾病进展或不能耐受毒性。
共同主要终点包括意向治疗人群（ITT）的无进展生存（PFS）和PTEN蛋白低表达人群的PFS。
中位随访时间在Ipatasertib联合化疗组为10.4个月，单独化疗组为10.2个月。在意向治疗人群中，Ipatasertib联合紫杉醇治疗患者中位PFS达到6.2个月，而紫杉醇组只有4.9个月（HR=0.60， P=0.037）。
在PTEN低表达人群（n=48）中，两干预组的中位PFS分别为6.2个月 vs 3.7个月（HR=0.59， P=0.18）。图A为ITT人群，图B为PTEN蛋白低表达人群。
安全性方面，Ipatasertib联合化疗组和单独化疗组最常见的≥3级不良事件包括腹泻（23% vs 0）、中性粒细胞计数下降（8% vs 6%）、中性粒细胞减少症（10% vs 2%）。Ipatasertib联合化疗组未见结肠炎、4级腹泻或治疗相关死亡事件。两组严重不良事件发生率分别为28% vs 15%。
LOTUS研究的启示
从现有数据来看，LOTUS研究达到了一个主要终点（ITT），在紫杉醇基础上加入Ipatasertib能够增加PFS获益（1.3个月），这得到了统计学的支持。然而，另外一个主要终点PTEN蛋白低表达人群中，Ipatasertib联合紫杉醇对比单药紫杉醇的PFS差异并未达到统计学意义。
值得注意的是，基于二代测序技术，研究中对PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组分析显示，Ipatasertib联合化疗组患者的中位PFS达到9.0个月，而单独化疗组仅为4.9个月，差异更加明显（HR=0.44， P=0.041）。
LOTUS研究为晚期三阴性乳腺癌靶向治疗带来了新的希望，但是找到目标靶点的门槛有点高。一方面，PTEN蛋白低表达肿瘤比预期少；另一方面，基因检测似乎比传统免疫组化更靠谱，但是三阴性乳腺癌基因背景由于时空异质性很不稳定，精准检测也有难度。
更重要的问题是，为什么这么多靶向PI3K/AKT通路的分子药物都失败了，而Ipatasertib成功了？第一代m-TOR和PI3K抑制剂临床前研究数据好看，但是进入晚期三阴性乳腺癌临床检验后疗效平平，或许是因为选择性不强，或许是因为通路封闭不全，或许是因为安全剂量和药效不匹配等等，分析原因有助于后续研发更为有效的分子靶向药物。
现如今，PI3K通路成为乳腺癌领域继HER2和细胞周期之后最受关注的治疗靶点之一，有多个小分子药物正在紧锣密鼓地开展临床试验。如果基因层面的检测确实比蛋白层面更具指导意义，那么可以考虑采用包括循环肿瘤DNA在内的基因测序手段筛选患者、监测疗效，这也正体现了肿瘤精准医学中的个体化治疗。
文献参考：
1.孙晓杰.世界华人消化杂志，2006，14(3):306-311.
2. Delaloge S， et al. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30514-3.
3. Kim S， et al. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30450-3.
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