弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中比例最高的一种亚型，其治疗方案在过去的15年内未发生明显的变化，R-CHOP一直是所谓“标准”的治疗方案。但近年来，随着研究的深入进而发现：R-CHOP方案之于DLBCL而言并非尽善尽美、包打天下“homerun”的治疗方案。其作为”标准“治疗的地位逐渐受到一定的质疑和动摇，例如对于高危、年老以及ABC来源的DLBCL患者，其治疗效果不甚理想，约有50%甚至更多的患者无法通过R-CHOP方案的治疗达到疾病的长期控制；而对于双表达、双打击亚型的DLBCL患者而言，其治疗效果更差，长期生存率低于20%-40%。。近年来，越来越多的学者尝试-优化R-CHOP方案的研究，本次Lugano会议上对于这些研究进一步归纳如下：

 

1. 是否应用新型的抗-CD20单抗替代传统的利妥昔单抗（美罗华），进而获得更好治疗效果？

 

较为遗憾的是，2016年ASH会议上关于此问题的GOYA临床试验得到了阴性结果。

 

2. 对于年轻、高危及预后不佳的DLBCL患者而言，增强的免疫化疗是否能增强其疗效？

 

包括DA-EPOCH-R、R-CHOEP-14、R-ACVBP等方案其结论并不完全统一。2016年ASH会议上，CALGB50303研究随机对照了R-DA-EPOCH方案对比R-CHOP方案的治疗效果，结果发现两组方案的治疗反应、无进展生存时间（PFS）以及总体生存时间（OS）等方面均未见显著差异。

 

3. 在R-CHOP方案的基础上加用新型靶向治疗药物是否能够提升其疗效？

 

然而近年来多个R-CHOP+靶向治疗药物（X）的疗效并未显示显著优于R-CHOP方案。例如硼替佐米或enzastaurin或everolimus+R-CHOP方案均不能显著提升疗效。在本次会议上，报道了更多R-CHOP+X方案的临床研究。如ROBUST研究:来那度胺/R-CHOPvs.R-CHOP方案治疗初诊ABC亚型DLBCL患者III期对照临床试验，是第一个使用实时GEP来确定DLBCL细胞起源的III期临床试验，至2017年2月24日为止，共439名患者接受了ROBUST的随机治疗。奥地利U.Jaeger等对初诊高危DLBCL患者开展了一项多中心双臂II期临床试验，以评估durvalumab（抗PD-L1）联合R-CHOP（非ABC型，ArmA）或来那度胺+R-CHOP（R2‐CHOP)（ABC亚型，ArmB）中的疗效。这些研究的结果值得期待。

 

4. 对于年轻、高危的DLBCL患者而言，一线的自体造血干细胞移植（ASCT）是否可取得更佳的治疗效果？

 

基于Meta分析的结果，对于年轻、高危的DLBCL患者，ASCT并未显示明显改善疗效。比如SWOG-9704研究的总体分析是阴性的结果，亚组分析显示只有少部分非常高危的患者暨IPI评分5分的DLBCL患者，才能从CHOP±R的诱导治疗后序贯一线ASCT巩固治疗中获益。

 

5. 采用维持治疗能否获益？

 

既往采用利妥昔单抗维持治疗的研究均是阴性的结果。近2年，多项研究如REMARC研究显示：对于老年且R-CHOP治疗敏感的DLBCL患者，采用来那度胺进行维持治疗能使其得到生存获益。

 

以上研究结果的不一致性，探讨其原因可能在于几个方面：（1）这种大系列、前瞻、随机对照研究往往针对DLBCL的整体人群，并未根据DLBCL的细胞来源、新的生物学标记（bimarker）等进行分层；（2）在基本特征相匹配的两组人群中，可能存在双表达、双打击等新认识的亚型比例不匹配的情况；（3）有些研究中，对照组获得出乎意料的疗效，因而使得联合新药治疗组的疗效并未获得阳性结果。例如2014-2015年较为关注的采用硼替佐米+R-CHOP方案治疗Non-GCB来源的DLBCL患者，并未得到患者疗效的改善；对照组R-CHOP治疗获得高达70%以上的长期生存率，明显高于既往的报道，也可能是对比研究得出阴性结果的原因之一。

 

即便是针对双表达/双打击亚型，其研究仍然存在多种因素的影响。首先，双表达、双打击亚型的异质性极高，当合并一些传统的因素时，如年龄、IPI积分等，其预后可能存在差别。其次，各亚型的细胞起源存在不同，导致其生存情况也存在差异。其细胞来源的确立方法主要有免疫组化、GEP以及Nanostring技术等。研究证实：采用GEP以及Nanostring技术进行DLBCL细胞来源的确立，其结果与免疫组化相比存在20%-30%的不一致率。第三，对于双打击的亚型患者而言：（1）MYC易位的伙伴基因是否为Ig基因对预后的影响存在差异；（2）双打击亚型患者与BCL-2或BCL-6易位在临床特征以及预后方面也存在关联与差异。第四，在采用免疫组化方法确定双表达时，MYC以及BCL-2表达率的Cut-off值的不同，是否与预后相关也尚不明确。

 

因而在本次ICML会议上，与会学者、专家强调应积极开展针对于亚型的随机、对照研究。虽然这些研究更加复杂和困难，但对于推进DLBCL的精准治疗具有重要意义。

 

 

从上不难理解，DLBCL是一种异质性极高的NHL亚型，其异质性表现在临床特征、疾病部位、病理学分型、细胞来源以及新型生物学标记（如双表达、双打击等）等方面。因此，本次Lugano会议上强调，在DLBCL未来的治疗研究方面，要更加细化对特异性生物学标记、细胞来源等因素的分层，进而根据不同的情况设计不同的治疗方案。DLBCL的未来治疗趋势在于，根据不同的亚型分别进行研究，进而做到精准治疗、个体化治疗，以期获得更好的治疗效果。

 

随着遗传学/分子生物学检测手段的不断进展，对肿瘤的基因遗传学特征的了解不断深入，开发安全、有效的分子靶向药物使得在精确诊断基础上的精准、个体化治疗有可能越来越成为现实。比如，对于ABC来源的DLBCL淋巴瘤而言，可以采用BTK抑制剂联合化疗进行治疗；对于存在CREBP/EP300等表观遗传学异常的亚型患者，可以联用组蛋白酶去乙酰化酶抑制剂（HDACi）进行治疗；若存在EZH-2突变，可以联合应用EZH-2抑制剂进行治疗；若存在BCL-2易位的患者，可以应用BCL-2抑制剂治进行疗；若存在TP-53突变及异常的患者，将来可联合应用MDM2抑制剂进行治疗。此外，未来所谓的R-CHOP+X方案中的X并不单指一种靶向药物，可能为根据其基因遗传学特征给予2种或以上的靶向药物联合。

 

就我国而言，我们虽然在靶向治疗药物的研发方面和应用方面与欧美发达国家相比存在较大的差距，但是从本次Lugano会议上的讨论上看，针对不同亚型的DLBCL患者在免疫化疗的改进及移植治疗方面，我国仍存在大有可为之处。

 

 

虽然由于新型靶向药物以及新型治疗方法/方案的不断应用和开发，移植治疗在DLBCL中的地位逐渐降低。但目前为止，对于原发耐药、第一次复发或晚期复发且对挽救治疗敏感的年轻DLBCL患者而言，自体干细胞移植（ASCT）仍是其标准的巩固治疗方案。而对于虽然达到完全缓解（CR）但PET/CT阳性的患者而言，目前尚无充足的证据证实随之ASCT巩固治疗的意义，一些临床研究的结果显示在该类患者中ASCT巩固治疗可能改善其疗效和生存。

 

对于高危的DLBCL患者，是否采用一线的ASCT进行治疗始终存在较大的争议。其争议存在于：随着新型靶向药物治疗对疗效的提高，哪些患者为真正的高危患者/以及那些高危的DLBCL患者能够从一线ASCT治疗中获益尚不十分明确，并亟待解决。但是目前对于我们而言，许多新型靶向治疗药物仍未进入国内市场，且相关治疗费用也较为昂贵、使用范围有限；因此一线ASCT对于高危DLBCL的治疗仍具有其不可替代的重要价值。

 

 

多种新型靶向药物的成功开发，大大增加了治疗复发/难治DLBCL患者的手段和选择。例如例举本次Lugano会议上如：（1）新型EZH-2抑制剂Tazemetostat不仅对于复发的滤泡淋巴瘤患者治疗有效（（ORR为63%），且对于存在EZH-2突变的GCB来源DLBCL患者也存在较佳的单药治疗反应（ORR为40%）；（2）通过CRISPR/Cas9基因筛选研究证实，对于ABC来源的DLBCL患者，BTK抑制剂Ibrutinib的疗效可能与BCR通路及MYD88突变状态存在密切关联。因此，通过BCR通路、MYD88突变状态的检测，可以指导ABC来源的DLBCL患者的Ibrutinib治疗选择。

 

此外，对于复发/难治的DLBCL患者而言，免疫治疗也占据重要地位。近两年的研究显示，无论GCB或non-GCB患者来那度胺的维持治疗均明显延长了无进展生存（PFS），推断来那度胺维持治疗的作用并不主要依靠针对B细胞肿瘤本身，而是主要通过其免疫调节的作用来发挥治疗效应。再者Checkpoint抑制剂，如PD-1/PD-L1方面的抗体在复发/难治DLBCL领域中正在进行更深入的研究。

 

CAR-T治疗虽然在2016年遭遇了一定的波折，但是对于复发/难治的侵袭性淋巴瘤而言，CAR-T治疗仍是其治疗热点和突破方向。目前国际CAR-T治疗的三大研发公司诺华（CTL-019）、Kite（KTE-019，Axi-cel和Juno（JCAR017）在本届Lugano会议上均报道了其多中心、CAR-T19产品治疗复发/难治DLBCL或B细胞侵袭性淋巴瘤的结果。研究结果显示：相比较急性淋巴细胞白血病（ALL）CAR-T19治疗B细胞侵袭性淋巴瘤的安全性更好、毒性更小；约有60%-80%的患者可达到部分缓解（PR）以上的治疗反应，其中CR以上的患者约为40%-60%，这些结果较为令人期待。

 

当然，客观而言，CAR-T在侵袭性淋巴瘤患者中的治疗依然存在一定的局限性，表现在：（1）相比较ALL而言，CAR-T在侵袭性淋巴瘤中的治疗反应率（ORR）和完全缓解率（CR）仍偏低；（2）治疗反应的持续时间仍偏短，难以令人满意。

 

本次Lugano会议上，多国学者报道了尝试提高CAR-T治疗效应的研究结果。如，1.英国AutolusLtd的研究显示：CAR-T19治疗后失败的原因之一在于瘤细胞表面抗原丢失导致肿瘤逃逸；其体外试验证实将CD19和CD22两个抗原靶点同时结合在同一个CAR-T产品上提高CAR-T治疗效应的可行性。2.来自于纪念斯隆?凯特琳癌症中心的研究显示：将CAR-T治疗与传统的ASCT相结合，其耐受性可接受，安全性可控。虽然样本量较小（仅15例），但对于2个疗程挽救治疗PET/CT仍然阳性或合并骨髓侵犯的复发/难治、预后极其不佳的DLBCL患者，其2年PFS可达30%，结果令人眼前一亮。3.CAR-T治疗与其它免疫治疗的结合也是目前的研究热点。在本届ICML会议上，我国北京肿瘤医院朱军教授团队分享了其研究成果。其团队CAR-T治疗10例淋巴瘤患者（3例滤泡淋巴瘤患者、7例DLBCL患者）的结果显示：约60%-70%的患者获得PR以上的疗效，与国外三大公司结果相一致。此项研究的亮点在于，首次在患者标本中检测并证实了无论CD8阳性还是CD4阳性的CAR-T细胞，其PD-1表达是明显增高的。该研究首次从患者标本的角度上证实，联合应用PD-1抑制剂与CAR-T治疗，有可能获得CAR-T治疗淋巴瘤疗效的提升。

 

专家简介：

 

 

邹德慧，主任医师、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心二病区主任，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗学组委员、天津抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员。主要从事恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等淋巴系统肿瘤的精确诊断、基于预后分层的整体治疗和相关基础研究。在国内外重要专业杂志上发表论著近100篇，其中在包括Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research、Oncotarget、BBMT、BMT等国际主流 SCI 杂志发表论文近30篇。