《肿瘤瞭望》：第39届圣安东尼奥乳腺癌国际研讨会圆满闭幕，作为全球最大规模的乳腺癌专题会议，此次会议有较多亮点，您认为对临床实际工作较有意义的报道信息有哪些？

　　今年SABCS会议上内分泌治疗领域的热点话题之一是延长治疗时间能否获益。之前MA.17R研究表明，10年芳香化酶抑制剂（AI）与5年AI相比，无病生存（DFS）有进一步的提高，因此大家对10年AI的研究比较关注。绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗中，5年AI已成为各大指南推荐首选，5年AI后如何治疗目前尚无特别多的长期随访数据，能否通过延长内分泌治疗来进一步降低复发率？本届会议中的NSABP B-42、IDEAL和DATA临床研究，结果出人意料的一致：基本上都是阴性的结果，也就是说在AI后再延长治疗时间实际上获益不大，至少整体上DFS没有多大获益，总生存（OS）也没有获益。

　　Dr.Eleftherios P.Mamounas教授口头报告了NSABP B-42研究，该研究旨在评估激素受体阳性的早期乳腺癌完成5年内分泌治疗（他莫昔芬TAM或AI）后，延长来曲唑的治疗时间能否使患者的DFS或OS得到明显改善。该研究主要研究终点是DFS，入组了自2006年9月至2010年1月，3966例Ⅰ-Ⅲ期，激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，这些患者均接受AI治疗5年，或TAM治疗≤3年→AI治疗合计5年后未出现疾病。根据病理淋巴结状态、是否接受过TAM治疗等因素将患者分层，1:1随机将患者分为来曲唑（2.5 mg/d）或安慰剂继续治疗5年。

　　研究结果显示：有效性分析中，对3923例患者中位随访6.9年。截止2016年8月，共出现631例DFS事件（来曲唑组292例，安慰剂组339例），达到分析点。60%的患者完成了5年来曲唑治疗，主要中断原因包括患者退组/拒绝（13.8%），不良事件（9.6%）和疾病进展（4.1%）。与安慰剂组患者相比，来曲唑治疗5年使患者的DFS事件的风险下降15%，但未达到设定的统计学阈值。7年DFS生存率在来曲唑组为84.7%，而安慰剂组为81.3%。

　　另外，来曲唑额外治疗5年也没有使乳腺癌患者的OS明显改善（HR=1.15）。死亡人数在来曲唑组和安慰剂组分别为164例和146例。7年OS率两组分别为91.8% vs 92.3%。但是，与安慰剂相比来曲唑治疗使无乳腺癌间期（BCFI）发生风险显著下降29%（10% vs 6.7%），累积复发风险下降28%（3.9% vs 5.8%）。治疗副作用方面，两治疗组的骨质疏松性骨折（5.4% vs 4.8%）和动脉血栓（3.9% vs 3.3%）事件的累积发生率接近。NASBP B-42研究结果表明，完成AI初始治疗5年，或初始3年以内TAM治疗后续AI治疗共5年辅助治疗的患者，继续使用来曲唑治疗并未使早期乳腺癌患者的DFS和OS得到明显改善，但复发高风险的患者群体有获益。

　　因此，临床实践中，推荐患者延长内分泌治疗需要权衡获益和风险，需要考虑患者的年龄、淋巴结状态、合并疾病、骨密度、耐受性等等因素。研究者表示，如年轻，健康状态良好无明显合并症以及复发风险大（淋巴结阳性，肿瘤较大，组织高级别等）的女性患者，更有可能从延长内分泌治疗中获益。

　　总之，并不是所有的患者都要延长内分泌治疗，一定要个体化治疗，慎重选择。如果有可以预测AI疗效的生物标记物，则将会为治疗带来极大的帮助，这也是目前追求的目标。

　　《肿瘤瞭望》：此次会议中报道了乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的临床意义相关研究，对这一研究结果请谈一下您的看法？

　　肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）近些年得到的关注越来越多，研究结果提示，TILs是预后比较好的预测因素，对今后的治疗方向有一定的指导意义。此次大会中有两个报告，都是针对TILs，一个是在新辅助治疗HER2阳性的预测曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的疗效，另一个是3771例患者的研究，它针对所有的乳腺癌，包括三阴性、HER2阳性、luminal型。这两个报告都对今后的临床实践起到很大的指导作用，通过这次的报告使大家更加明确TILs在乳腺癌当中是一个非常重要的预后和预测指标。特别是这一次对于3771例不同亚型乳腺癌的分析，看到了它能够预测HER2阳性、三阴性乳腺癌的预后，它的生存包括DFS和OS。在luminal型虽然对生存没有这么重要的作用，但是仍然能够提示luminal型的病理完全缓解（pCR）率，对pCR率也有一个预测作用。

　　Salgado 等针对接受靶向治疗的HER2阳性乳腺癌患者进行肿瘤组织TILs检测，随机选择455例早期乳腺癌患者，均经过12周紫杉醇或三个周期CEF化疗后，再接受曲妥珠单抗、拉帕替尼或联合治疗。研究结果显示，TILs水平超过5%的患者，治疗后pCR率较高，每增加1%的TILs，相应的不良事件比率也会下降3%。这些研究均具体的把TILs这个指标应用到临床实践当中。过去我们只是对它有所认识，并没有跟疾病的生存和疗效的预测联系的那么密切。

　　这一次会议上非常明确地提出了TIL对于不同亚型乳腺癌有一个明确的疗效预测和预后预测的作用，这也是针对乳腺癌的免疫功能、肿瘤免疫的TILs的一个概念，将把乳腺癌的免疫治疗带入一个新的水平，并且将TILs这一生物标志物和新辅助治疗相关的pCR情况联合，指导辅助治疗中哪些患者可选择短期辅助治疗的优化治疗可能是今后乳腺癌临床治疗的新方向。今后的工作可能会很多，包括新的治疗手段、方式如何来结合这样一个标志物来进一步走入临床，都有一个明确的指导意义。

　　此外，TILs的亚型分析也很重要，淋巴细胞有很多亚型如杀伤性T细胞和调节性T细胞，是否不同亚型的表达对预后有不同的影响，也需要我们在今后的相关基础研究中进一步来探讨。

　　《肿瘤瞭望》：乳腺癌治疗中内分泌和化疗能否联合应用？

　　本次乳腺癌研讨会上，报告了一项随机III期临床试验NSABP B-52研究结果，研究共入组315例ER+/HER2+双阳性乳腺癌的患者，主要评估在化疗+靶向治疗的基础上给予内分泌治疗［绝经前给予卵巢功能抑制 (OFS)联合AI，绝经后给予AI］能否提高乳腺和腋窝总pCR，改善预后。结果显示：仅做化疗+靶向治疗患者的乳腺和腋窝的总pCR为41%，化疗+靶向治疗+内分泌治疗患者组的总pCR为46%，联合内分泌治疗组略高于对照组，但差异无统计学意义，并且联合内分泌治疗组的pCR未达到预设60%pCR率的主要终点。进一步亚组分析显示，与绝经前患者相比，绝经后患者给予联合内分泌后pCR率升高更为显著，但也未观察到统计学差异（绝经前患者44% vs. 46% P=0.08；绝经后38% vs.45% P=0.33）。理论上，内分泌、靶向治疗、化疗同时应用有可能产生协同的作用，但实际上并没有看到这样的结果。

　　目前的治疗中化疗和内分泌是不同时应用的，既往的数据主要来源于TAM的研究，因为TAM应用后使细胞处于对化疗不敏感的周期。这项研究中卵巢抑制和AI以后，没有起到相加和协同的作用，未达到预期效果，但至少也无拮抗的作用。在辅助治疗的TEXT 研究中，研究者将化疗同步联合促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物应用于乳腺癌患者，相对于对照组，患者的DFS和OS并没有下降，甚至还有所提高。

　　总之，根据AI和卵巢抑制的数据，化疗和内分泌没有起到相加和协同的作用，也没有拮抗的作用，但目前不推荐联合应用。但对于雌激素受体下调剂（如新药氟维司群）的应用还有一些研究正在进行中，有待进一步的探讨。

　　专家简介

　　宋国红：北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师，科副主任，副教授，博士学位，硕士生导师。主持一项国家自然科学基金项目及2013年度留学人员基金，中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年医师委员会委员，北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常委，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，主要擅长以化疗、内分泌治疗、靶向治疗等为基础的乳腺癌的综合治疗。