肿瘤瞭望：目前中国和日本针对胃癌腹膜转移患者的临床诊疗现状如何？主要的治疗原则是什么？

 

　　杨林（中国医学科学院肿瘤医院 消化肿瘤内科）:胃癌腹膜转移在临床很常见，尤其对于我们这些内科大夫来讲，接诊的腹膜转移患者常伴恶性腹水。处理这类患者时，首先进行腹腔引流减轻症状，然后给予腹腔灌注化疗，最常用的药物是5-FU和顺铂(CDDP)。近期有初步研究报道重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗，在控制腹水方面也显示了潜在的临床疗效。当然，采用常用方案进行全身化疗是最重要的。

 

　　周烨（复旦大学附属肿瘤医院 外科）:腹膜转移是胃癌主要的死亡原因，且使患者失去手术根治的机会。临床由于影像学技术的敏感性不强，无法在术前发现腹膜转移。因此大约10%的患者会进行腹腔探查手术，期间我们发现10%的T4期患者是腹腔细胞学阳性。如果明确诊断腹膜转移(P1)，则给予患者全身化疗；如果无法明确诊断，则进行腹腔冲洗液细胞学检查，确定为阳性(CY1)，则给予辅助化疗而不是放疗。

 

　　Hironori Ishigami  (The University of Tokyo)：在日本，胃癌根治术后出现腹膜复发转移的病例最多，这些患者可能伴大量腹水、肠梗阻等并发症，治疗非常困难。日本的诊疗策略是，对于发生或怀疑腹膜转移的原发胃癌患者，进行腹腔镜分期诊断。如果患者出现腹膜转移(P1)或腹腔细胞学阳性(CY1)，不进行胃癌切除术，而是给予S-1+顺铂(SP)等方案全身系统化疗。作为临床试验，我们采用紫杉醇进行腹腔灌注并联合全身化疗的方法进行治疗。当患者出现大量腹水时，会进行腹腔引流尽可能地排出腹水，然后进行腹腔灌注。

 

　　张小田 （北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科）：关于胃癌腹膜转移的策略，主要的治疗有两种：传统手术治疗和包括静脉注射和腹腔灌注在内的化疗。临床上，患者可分为两种类型：1）CY0P1且不伴腹水——这类患者经转化治疗后仍然有手术根治的机会；2）大量腹水——治疗的主要目标是延长生存期和提高生存质量。对于这类患者，首先应该进行腹水引流，然后给予全身系统化疗和腹腔灌注化疗以最大可能的控制腹水。一些新的方法如腹腔热灌注(HIPEC)和贝伐珠单抗灌注化疗，已经完成了I期研究。在中国的临床实践中，经常用到的腹腔灌注药物是5-FU和CDDP，这些药物在临床中的运用比紫杉类药物更早。至于胃癌腹膜转移的治疗原则，中国医生正在草拟一份关于胃癌腹膜转移诊治的专家共识。当然目前该共识还存在一定的局限性，如有限的循证证据尚不能完全填补临床实践的需求。因此，我们非常关注PHOENIX-GC研究的结果。

 

　　肿瘤瞭望： 此次ASCO报道了PHOENIX-GC的初步结果，请介绍该研究的具体数据？

 

　　Hironori Ishigami（ The University of Tokyo）：腹腔灌注(IP)PTX方案能够维持局部较高的药物浓度，该治疗方案的疗效在卵巢癌的诊疗中已经被证实。因此，我们希望通过评估PTX腹腔灌注联合S-1+PTX全身化疗方案治疗进展期胃癌患者的疗效。在之前Ⅱ期临床研究中，已经初步获得了积极的结果，入组胃癌腹膜转移患者的1年总生存(OS)率达到了78％。基于此，多中心、Ⅲ期临床研究进一步评估了PTX腹腔灌注联合S-1+PTX全身化疗对比标准全身化疗方案的疗效。

 

　　研究的入选标准主要为经病理证实的胃腺癌伴腹膜转移，既往未接受过化疗或化疗时间较短(＜2个月)的患者，以2︰1的比例随机分配至IP组（PTX腹腔灌注联合S-1+PTX全身化疗方案， 3周方案：用药2周，停一周）或SP组（S-1+顺铂，5周方案：用药3周，休2周）。随机分组的因素包括研究中心、既往是否接受化疗治疗以及腹膜病变的程度等。主要研究终点为OS期，次要研究终点为缓解率和治疗安全性。

 

　　研究在2011年10月至2013年11月期间共入组183例患者，其中纳入疗效分析共164例。其中，两组间患者除腹水外的基线特征均平衡。在45例伴中量腹水(超出盆腔)的患者中，有38例(84％)被随机分配至IP组，另外7例(16％)被分配至SP组。结果显示，IP组和SP组的中位OS期分别为17.7个月和15.2个月，虽然有2.5个月的生存获益，但是未展现出统计学差异（分层log-rank检验显示P=0.080，风险比(HR)=0.72，95％可信区间(CI)为0.49~1.04）。敏感性分析中，排除了6例违反后续治疗的患者（SP组给予了腹腔内化疗IP方案）后，总生存具有显著性差异（分层log-rank检验显示P=0.022，风险比(HR)=0.64，95％可信区间(CI）为0.43-0.94）。考虑到两组间腹水基线的不平衡，进一步将基线腹水因素校正后，采用Cox回归分析模型进行敏感度分析，结果具有统计学差异（HR为0.59(95％CI 为0.39~0.87，P=0.0079)。IP组和SP组的总体缓解率分别为53%和60%，P=1.0。此外，女性患者以及弥漫型患者对于IP组疗效更佳。安全性分析结果显示，患者对两种治疗方案的耐受性均良好，未出现治疗相关性死亡事件。

 

　　肿瘤瞭望：PHOENIX-GC研究结果对于胃癌腹膜转移的临床治疗会产生什么样的影响？

 

　　Hironori Ishigami：目前，在日本腹腔灌注化疗没有获得医保报销批准，只在进行临床试验阶段。依据PHOENIX-GC研究数据，PTX灌注化疗联合S-1+PTX全身化疗有望成为日本针对腹膜转移患者胃癌的标准治疗方案，从而促使腹腔灌注化疗获批进入医保。

 

　　肿瘤瞭望：在PHOENIX-GC研究中，我们看到患者腹水量对整体结果的影响至关重要。请问在该研究中是如何定义和量化腹水的？同时，在研究排除标准中也提到了排除大量腹水需要引流缓解的患者，这个又是如何界定的？

 

　　Hironori Ishigami：我们主要是通过CT进行评估，如果患者的腹水在盆腔以下，则认为是少量；如果超过盆腔，则定义为中量腹水。大量腹水定义为伴症状需反复引流缓解的患者，该类患者未纳入本研究中。基线分析中，腹水因素在两组间不均衡（P=0.015），腹水是影响预后的重要因素。将基线腹水因素进行校正后显示，IP组的生存获益，特别是在中量腹水的患者中，两组的差异明显（IP 13.0个月，SP 6.8个月，HR 0.38）。腹水改善的比例在IP组明显优于SP组（p=0.001），IP组38例中量腹水患者，消失、减少、不变、增加的比例分别为39%、47%、8%、5%，而7例SP组的比例分别为0%、29%、43%和29%。

 

　　腹水的控制对患者来说意味着生活质量的改善，临床实践中腹水的控制对于中大量腹水患者尤为重要。

 

　　肿瘤瞭望：基于PHOENIX-GC研究结果，对于胃癌腹膜转移患者，下一步的临床研究计划是什么？

 

　　Hironori Ishigami：下一步我们计划在P0CY1（无腹膜转移，腹水细胞学阳性）人群中评估该方案的疗效和安全性。P0CY1患者的预后同样很差，目前我们已经在该人群中开展研究，预计今年8月份完成试验。实际上IP方案可以用于P0CY1患者、术后腹膜复发的高危患者等，未来都可以在这些患者中开展临床研究。

 

　　肿瘤瞭望：针对此研究，您认为它对中国的临床现状和临床研究有什么提示？

 

　　石燕（中国人民解放军总医院 肿瘤内科）：PHOENIX-GC研究的结果是非常令人兴奋的。既往研究中，考虑到腹膜转移的复杂性，针对该类患者的研究非常有限。为此，该类患者的临床治疗一直没有进展。目前，我院也在积极探索在系统性化疗基础上联合腹腔灌注化疗的新方案，但这种治疗方式还在研究阶段，尚未推进到大样本临床研究阶段。PHOENIX-GC研究的结果，给了我们很大的启示，为胃癌腹膜转移患者的临床治疗提供了新的思路。

 

　　结语：胃癌腹膜转移在临床中具有发生率高、早期诊断难、生存期短三大难点，有效预防与治疗腹膜转移已成为提高进展期胃癌疗效的关键。PHOENIX-GC研究中，两组患者中位OS分别为17.7个月和15.2个月（P=0.080）较既往研究取得了进步。虽然研究初步结果有些令人遗憾，但是消除腹水的偏倚影响后，IP方案在胃癌腹膜转移患者中显示了有效性，这一结果非常令人振奋，为将来我国胃癌腹膜转移的临床治疗以及开展临床研究提供了重要的参考和借鉴。我们期待，在不久的将来，中国能够拿出自己的临床数据，为进展期胃癌腹膜转移的进展添砖加瓦。