编者按：随着化疗及支持治疗的不断进步，目前急性髓系白血病（AML）患者的整体CR率已经达到70%以上，但仍有超多半数的患者会出现血液学复发，而复发后能再次获得缓解的患者也只有半数，其最终导致AML患者的长期生存率仍在30%左右。所以，为了能提高AML的整体疗效，早期发现存在复发风险的患者并予以干预是未来治疗中最重要的研究内容之一。将基因突变作为残留病灶检测已经在AML中逐渐获得推广应用。在本届EHA年会上，德国慕尼黑大学Maja Rothenberg-Thurley教授报告了老年AML患者治疗获得完全缓解后，与预后相关的残留的驱动基因突变的研究（大会摘要号：S146）。该研究被评选为EHA最佳研究，并在10日下午的全体大会上展示。本刊特邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院李军民教授对此项研究进行性点评。
李军民 上海交通大学医学院附属瑞金医院
该研究纳入在德国一项AMLCG-2008临床研究内获得完全缓解（CR）的107例成年AML患者进行研究，采用初发及第一次缓解时的骨髓/外周血标本，通过复合扩增片段测序（multiplexed amplicon sequencing）检测与AML相关的68个基因。
结果发现，初发时共在42个基因中发现了426种驱动突变（平均4种突变/人）；在配对的缓解标本中，共在15个基因中发现了66种突变；并且，在40例（37%）患者中发现了驱动基因的残留。最常见的残留驱动基因包括DNMT3A（23/37），TET2（9/13），SRSF2（5/8）和ASXL1（5/12）。而其他基因如NPM1、FLT3、WT1和NRAS在缓解时不存在残留。通过流式细胞学及定量PCR方法检测微小残留病灶（MRD），结果发现无论是否存在驱动基因残留，其MRD水平类似；这也就提示，检测到的驱动基因残留存在于白血病前期细胞中，而非残留在白血病细胞中。
缓解时仍能检测到突变的患者年龄较无突变患者大（中位年龄：63岁 vs. 48岁，P<0.001）；其中位无复发生存时间较短（14.3个月vs. 58.0个月，P=0.009）；中位生存时间也较短（39.6个月vs. >72月，P=0.005）。在持续存在DNMT3A突变的患者中，也得到了相类似的结论。将发病年龄、ELN危险分层、缓解状态（CR/CRi）及是否存在残留驱动基因与长期预后进行多因素分析，结果发现残留驱动基因突变为RFS及OS独立预后不良危险因素。
随着化疗及支持治疗的不断进步，目前AML患者的整体CR率已经达到70%以上，但仍有超多半数的患者会出现血液学复发，而复发后能再次获得缓解的患者也只有半数，其最终导致AML患者的长期生存率仍在30%左右。所以，为了能提高AML的整体疗效，早期发现存在复发风险的患者并予以干预是未来治疗中最重要的研究内容之一。
对于AML的疗效的评价已经从原来的形态学评价是否完全缓解，进展到目前对于更深层次缓解的检测。在形态学缓解的患者中，流式细胞学检测LAIP特征细胞以及针对某一特定基因的定量PCR检测MRD已经获得广泛认可。此项研究通过高通量测序技术发现表观遗传相关基因如DNMT3A、TET2及ASXL1突变在AML缓解后患者中仍能被发现，提示相关基因存在于白血病前期克隆中，与复发及预后不良相关。既往也有类似研究发现，缓解时持续存在相关突变残留与预后不良的危险因素。
目前对于白血病的研究已经进入了精准医学时代，更深入的基因突变研究将帮助我们更好的认识白血病起源、疾病发展及治疗后的分子生物学变化。而在未来，我们将采用更灵敏且精确的技术检测基因突变检测及克隆演进分析对白血病患者体内的白血病前期细胞及白血病细胞克隆进行分别检测；并且通过上述分析采取更有针对性的个性化治疗方案。
原文链接：Maja Rothenberg-Thurley， et al. Persistence of Driver Mutations during Complete Remission Associates with Shorter Survival and Contributes to the Inferior Outcomes of Elderly Patients with Acute Myeloid Leukemia. EHA21 Abstract: S146.
专家简介：
李军民，主任医师、博士生导师，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任，上海市医师协会血液科医师分会会长，担任上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员，上海医学会血液学分会副主任委员，中华医学会血液学分会委员，中华医学会内科学分会青年委员。先后于上海交通大学医学院（原上海第二医科大学）师从王振义院士获得血液学硕士及博士学位，分别于1996~1997年赴巴黎第七大学血液和血管研究所，2001年4~9月赴美国M.D. Anderson癌症中心作访问学者。长期从事血液专业的临床、教学和科研工作，对血液系统恶性肿瘤和血液免疫疾病治疗具有丰富临床经验，执笔和参与撰写了急性早幼粒细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤等疾病的临床治疗指南，并主讲了国家精品课程《临床血液学检验》。带领的团队今年来取得了一系列创新性研究成果，在国际、国内重要学术刊物和国内外重要会议上发表论文50余篇，在国内外有较高的学术影响力。并承担了包括国家“973”子课题、国家“863”子课题、卫生部行业专项、国家教委骨干教师项目、国家自然科学基金面上项目、上海市科委重大项目研究项目、上海市卫计委研究项目等在内的多项课题。以第一完成人或主要参与者身份获得上海科技进步三等奖、教育部科技成果二等奖和上海医学科技一等奖等奖项共6项，主编和参编著作5部。
京公网安备 11010502033352号