HLA-A * 0201特异性肽疫苗用于前列腺癌根治术后复发患者，前瞻性I/II期随机试验研究

　　前列腺癌的生化复发治疗包括放射治疗、雄激素去势疗法（ADT）及“等待观察”。多肽疫苗作为前列腺癌生物免疫治疗方法逐渐得到了关注。来自德国图宾根大学的Bedke J.等开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（注册号：NCT02452307）研究了HLA-A * 0201特异性多肽疫苗用于出现生化复发的前列腺癌患者的疗效。

　　方法：研究的主要目的是观察由12个MHC-I和2个MHC-II肽段组成的HLA-A * 0201限制性多肽疫苗（PRO）的免疫应答情况。次要研究目的包括：基于PSA应答情况确定耐受度和转归情况，与研究中心的对照患者队列比较了初始至下次治疗的时间（TTNT）。在I / II期研究中，生化复发患者接受皮下PRO注射，并随机配伍单纯多肽Montanide乳剂或佐剂：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、黏蛋白-1-mRNA /鱼精蛋白复合物、热疗及咪喹莫特（imiquimod）。研究者使用统计学方法分析免疫应答和耐受度的差异，及其与接种后PSA应答之间的关系。

　　结果：34/36名患者中对MHC-II多肽应答的比例，检测survivin>85%，检测前列腺特异性抗原（PSMA）>70%；患者对10个MHC-Ⅰ多肽中的8个应答，对prostein和PSMA 711的免疫应答最强。不良反应主要为I~II级（局部硬结），2名为III级（注射性不良反应和发热）。PSA阳性的患者（14/36）中位TTNT（41.4月）较无应答患者（12.5月）显著延长（P=0.001）。与TLR7/8激动剂（咪喹莫特，RNA）配伍，PSA应答可显著增强。同时研究者也意识到，研究的局限性包括HLA-A * 0201表型限制、患者数量有限及基于回顾性分析的对照组。

　　结论：研究者认为前列腺癌患者出现生化复发时，PRO疫苗可延长PSA反应患者的TTNT，并延缓RT或ADT的潜在不良反应。能够发生强免疫应答的机制在于II型多肽和I型多肽的激动性佐剂TLR-7/8。

　　EAU16会议摘要549：Results of a prospective phase I/II randomized trial of peptide-specific vaccination in HLA-A*0201 positive prostate carcinoma patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy.

　　HLA个体化的多肽疫苗辅助治疗转移灶切除后肾细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

　　转移灶切除可用于单纯转移性肾细胞癌（RCC）患者，但目前尚无有效的转移灶完全切除后的辅助治疗方法。合成多肽疫苗对免疫系统具有靶向作用，因而可能用于这类患者的辅助治疗。来自德国图宾根大学的Bedke J等对这种特异性免疫治疗方法进行了Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02429440）。

　　方法：在Ⅰ/Ⅱ期研究中，19名患者在转移灶切除后接受非HLA-A*0201限制性多肽疫苗（UroRCC?）皮内注射，同时随机给予GM-CSF或Montanide佐剂治疗。研究的主要目的是通过不良反应通用评价标准（CTCAE）评估UroRCC?的耐受度；次要目的是通过与转移灶切除对照组（n = 44）比较观察免疫应答及疗效。患者复发时接受再次转移瘤切除术或常规系统治疗。研究者采用统计学方法分析了耐受度及免疫应答的差异，以及其与临床转归的关系。

　　结果：整个患者队列的中位随访时间为40月（IQR：24.0～86.6月）。UroRCC?  的不良反应主要是Ⅰ级及Ⅱ级的局部硬结，有1例为Ⅲ级（注射部位红肿及坏死）。MHC-Ⅱ型多肽发生免疫应答的比例（15/16，94%）比MHC-Ⅰ型多肽（4/14，28.6%）更高。对照组中位总体生存（OS）时间为58.0月（95%CI：32.7～83.2），而UroRCC?组的中位OS并未达到（P=0.015）。UroRCC?组5年生存率和对照组有显著差异（P<0.05），分别为89%和73%。校正了年龄、MSKCC风险组和转移部位的多因素Cox回归分析显示，UroRCC?是OS显著延长的相关因素（P=0.012）。研究者认为试验的局限性为：患者数量有限，对照组是基于回顾性的分析。

　　结论：基于上述结果，研究者认为UroRCC?具有良好的耐受度，不良反应轻微。此外，UroRCC?可诱导明显的免疫应答，同时使RCC患者转移灶切除后的OS延长。研究提示值得进一步开展针对UroRCC?为辅助治疗的Ⅲ期试验。

　　EAU16会议摘要762：Results of a phase I/II study in metastatic renal cell carcinoma patients treated with an adjuvant HLA personalized peptide vaccine after resection of metastases and comparison to a contemporary cohort of patients with mRCC

　　新型糖结合蛋白可有效治疗顺铂耐受的膀胱癌

　　基于顺铂的化疗是肌层侵袭性膀胱癌（MIBC）的重要治疗方法。虽然化疗应答较为普遍，但仍有约60%患者并无应答，而且目前尚无针对顺铂耐受肿瘤的二线治疗方法。因此，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的Seiler R等研究了高亲和癌胚硫酸软骨素A（ofCSA）糖结合蛋白VAR2CSA（在恶性疟疟原虫中发现）在顺铂耐受的MIBC中靶向癌症特异的ofCSA的效能。

　　方法：研究者重组合成并纯化了VAR2CSA（rVAR2），与hemiasterlin复合物KT886结合形成VAR2-药物-结合物（VDC886）用于体外实验。用组织芯片检测了52份未经化疗的MIBC样本及36份来自匹配化疗前切除患者（接受了新辅助吉西他滨/顺铂化疗）的样本中ofCSA的表达；使用流式细胞技术检测了rVAR2对人膀胱癌细胞株的结合情况；使用延时荧光显微镜检测了肿瘤细胞对rVAR2-ofCSA复合体的内化；使用色度分析法检测VDV886对膀胱癌细胞株的体外毒性（IC50）；在化疗耐受的原位MIBC移植物模型中，检测了VDC886拮抗rVAR2、KT886及PBS的效果。这种模型是在小鼠膀胱壁上接种UM-UC13细胞建立的。对小鼠进行每周1次腹腔内注射顺铂（3 mg/kg）。在顺铂治疗下连续6代回收肿瘤细胞，得到高度耐药肿瘤细胞来用于VDC886治疗的研究。

　　结果：ofCSA在未经化疗的MIBC中表达率为25%，在其他接受新辅助化疗的患者肿瘤（64%）中显著过表达（P=0.001）。此外，在化疗耐受肿瘤中，ofCSA表达与高肿瘤分期（ypT3/4，P=0.005）及更差的总体预后相关（P=0.04）。在体外试验中，基于剂量及CSA依赖模式，8株人类膀胱癌细胞株均可见rVAR2的结合。在暴露于rVAR2后5分钟内可见肿瘤细胞对rVAR2的内化。在体外实验中，低IC50水平（0.7～6.2 nM）VDC886也可以靶向结合ofCSA并有效杀伤膀胱癌细胞株。在体内试验中，VDC886显示显著的抗肿瘤活性，并可有效抑制化疗耐受的原位MIBC移植物生长。

　　结论：ofCSA在化疗后的MIBC中存在过表达，并与不良的肿瘤特征相关。VDC886证明在化疗耐受肿瘤移植物中显示了明显的抗肿瘤作用。这种治疗模式作为顺铂耐受MIBC的二线治疗方法值得进一步研究。

　　EAU16会议摘要927：Effective treatment of cisplatin-resistant bladder cancer using a glycosaminoglycan binding malaria protein