编者按：毛细胞白血病是一种具有明确的临床病理特征、但隐含的遗传学病变尚不清楚的疾病。Tiacci等采用全外显子组大规模平行测序的方法，对一名毛细胞白血病源头病人外周血中白血病细胞和对应的正常细胞进行分析， Sanger测序来确认搜索结果。全外显子组测序及Sanger测序确认了5个错义的体细胞克隆突变，其中包括一个能产生BRAF V600E变异蛋白的BRAF基因杂合突变。
新的研究表明，BRAF抑制剂威罗菲尼（商品名Zelboraf，罗氏公司）在传统治疗方法失败的毛细胞白血病患者中是安全且有效的。
这项研究“表明了威罗菲尼对于嘌呤类似物已无作用的毛细胞白血病患者来说是一个很好的治疗选择”，来自意大利佩鲁贾大学血液病研究所，也是本研究的第一作者，Enrico Tiacci博士如此介绍。
约40%的毛细胞白血病患者会出现嘌呤类似物不敏感。即便药物有效，也存在骨髓毒性和免疫抑制的缺点。
Tiacci博士的团队发现了在毛细胞白血病中BRAF-V600E出现了突变，之前Medscape医学新闻已报道过。
威罗菲尼在BRAF突变的转移性黑色素瘤的治疗中已取得成功，现已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗。
因此Tiacci博士及其同事们实施了下一个逻辑步骤并且对毛细胞白血病患者使用威罗菲尼进行了评估。
Tiacci博士在本次19届欧洲血液学协会年会上对研究的结果进行了汇报。 这项研究纳入了难治性的、嘌呤类似物治疗后复发的以及因血细胞减少而需要治疗的BRAF-V600E突变的毛细胞白血病患者。受试者接受每天2次的威罗菲尼标准剂量（960毫克）治疗，平均治疗时间为16周。受试者既往平均接受过4种治疗。16周之后，26例患者中有25例对治疗有反应；16例达到了部分缓解，9例达到了完全缓解。所有完全缓解的患者在治疗结束后均达到最小残留病灶（≤10）。完全缓解者开始缓解的中位时间为8周，部分缓解者为9周。
治疗结束后平均在第9个月时，9例完全缓解者中有7例维持正常全血细胞计数，另外2例出现轻微的中性粒细胞减少症（其中一例在5个月时出现，另一例在12个月时出现）；其中有一例在治疗后9个月时因严重的中性粒细胞减少症需要治疗。16例部分缓解患者中有15例的随访数据是有效的。其中8例患者，在治疗后平均6个月可维持正常全血细胞计数，另外7例在治疗后平均5个月时出现血细胞减少。
此药物的耐受性良好，最常见的药物相关不良事件是关节痛、多种皮肤毒性以及胰腺炎，但是多数为可逆性不良事件，且其毒性分级大多比较低。仅6例患者出现3级不良事件，未出现4级不良事件。没有患者出现过骨髓抑制，这对于治疗毛细胞白血病的药物来说是非常重要且必要的，Tiacci博士解释道“毛细胞白血病因为骨髓浸润和/或脾肿大的原因可以引起血细胞减少。而血细胞减少可在最初接受过嘌呤类似物（例如克拉屈滨和喷司他丁）治疗之后恶化，这是严重的骨髓毒性和免疫抑制”。不像黑色素瘤患者，毛细胞白血病患者中没有出现角化棘皮瘤或皮肤鳞状细胞癌，但却出现了2例基底细胞癌和1例浅表性黑色素瘤，其均接受了简单切除治疗。
BRAF发现后证实的威罗菲尼治疗毛细胞白血病的有效性促进了一些小研究和病例报道的开展。然而，“我们的研究是第一个患者数量比较大、随访时间比较长的临床实验”，Tiacci博士说。
一个有趣地临床前研究发现，在最终疾病复发后，肿瘤的生长似乎依赖于是否使用过威罗菲尼（《自然》，2013:494:251-255），停药将会导致肿瘤的进一步回归。Tiacci博士说他的团队对该理论进行了评估。他说“我们试图在试验中考虑到这个理论，因此在第一个8周治疗和随后的4周治疗中间我们停药了2周”，他解释到“然而，为了正式研究这种治疗策略在人类治疗中的潜在临床益处，还需要在黑色素瘤和毛细胞白血病患者中设计和开展其他专门的临床实验以解决这个问题”。Tiacci博士指出，目前在毛细胞白血病患者中开展更大的临床实验所面临的一个挑战，主要是如何简单地获取必要数量的患者，因为这种疾病非常罕见。
他解释到“考虑到嘌呤类似物在一线治疗方案中还是非常有效的，我们认为下一步应该是如何提高难治性/复发性患者治疗的完全缓解率及缓解持续时间，例如将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用（这一方案已在BRAF突变的黑色素瘤患者中显示出疗效），或是与使用抗CD20的单克隆抗体的免疫治疗联用”。
研究结果补充了近期对BRAF突变在毛细胞白血病患者中的作用这一发现，来自英国剑桥大学医院的George A. Follows博士如此评价。他指出“结果非常惊人，26例患者中竟有25例是部分或完全缓解，并且副作用是可以耐受的，”他说：“不幸的是，许多患者在治疗停止后复发，这或许是可以预见的，即治疗的本质”。
目前仍需确定的还有正确的药物使用剂量、在诱导缓解后继续治疗患者是否能取得更好的疗效，以及患者何时能从威罗菲尼治疗中得到最大获益。Follows博士补充说：“这些问题以及其他许多问题只能通过前瞻性临床实验加以解决，考虑到疾病的罕见性这些问题真的极具挑战性”。然而，这个研究团队 “因为这一突破性的临床研究，值得拥有我们对此表示的热烈祝贺”。
Tiacci博士及首席研究员、来自佩鲁贾大学的Brunangelo Falini博士，已对毛细胞白血病BRAF突变的临床使用提出了专利申请。Follows博士宣告没有相关财务关系。
(来源: Medscape)
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