◆分子靶向治疗给我们带来了什么？

　　2001年，伊马替尼的问世标志着我们进入了分子靶向治疗时代。贝伐珠单抗治疗大肠癌III期临床试验（AVF2107g）开启了大肠癌靶向治疗之门，贝伐珠单抗的使用使患者中位总生存时间（OS）由15.6个月提升到20.3个月。2005年，Grothey和Sargent教授提出了“全3药”概念，患者的最长中位OS为22个月，而2014年CALGB 80405临床试验公布的结果显示患者中位OS达29.9个月。过去20年，结直肠癌研究领域取得最大进展的是分子靶向药物研究。

　　◆如何选择分子靶向药物？

　　李教授主要介绍了Fire-3和CALGB 80405两项大规模临床研究。Fire-3 III期研究将592例KRAS野生型的转移性结直肠癌（mCRC）患者随机分至FOLFIRI＋西妥昔单抗组和FOLFIRI＋贝伐珠单抗组。研究显示，两组在无疾病进展生存期（PFS）方面无显著差异，但OS存在显著差异，西妥昔单抗明显延长了OS（28.7个月vs. 25个月）。CALGB 80405研究将1140例KRAS野生型mCRC患者随机分至FOLFIRI/FOLFOX＋西妥昔单抗组和FOLFIRI/FOLFOX＋贝伐珠单抗组。结果发现，FOLFOX联合西妥昔单抗比FOLFOX联合贝伐珠单抗更有优势，而在FOLFIRI亚组中则相反，FOLFIRI联合贝伐珠单抗比FOLFIRI联合西妥昔单抗在OS上更有优势。因此，一项临床试验并不能说明真实情况。

　　◆分子亚型对靶向药物的指导意义

　　RAS基因在EGFR传导通路中发挥“一夫当关，万夫莫开”的关键作用。CRYSTAL研究对KRAS基因进行了分析，结果表明西妥昔单抗治疗并无太多获益，仅使PFS延长0.9个月。对KRAS野生型患者进行分层分析发现，OS从20个月提高到23.5个月，3.5个月的延长对于晚期结直肠癌患者而言还是比较有意义的。

　　◆扩大RAS分析是否会改变西妥昔单抗治疗结果？

　　RAS分析包括3个不同基因，即KRAS、NRAS和BRAF。研究者对RAS状态的进一步分析发现了很多突变位点，在KRAS外显子2野生型患者中发现额外14%~20%的其他RAS突变。CRYSTAL研究采用全RAS基因分析，分析显示，FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗比仅用FOLFIRI治疗可使RAS野生型患者的OS提高8.2个月。目前，全RAS基因的概念已被全球认可，最新NCCN指南也提出这个观点，西妥昔单抗用于临床治疗时需检测全RAS基因，这对结直肠癌患者十分重要。

　　◆贝伐珠单抗的III期临床试验

　　贝伐珠单抗的III期临床试验主要包括3项临床研究，分别是AVF2107、VELOUR和CONCUR研究。AVF2107研究发现贝伐珠单抗组mCRC患者的中位PFS和OS均优于安慰剂组。VELOUR研究中，阿柏西普＋FOLFIRI组显著提高mCRC患者的OS。CONCUR研究中，瑞戈菲尼治疗可较安慰剂显著提高经标准治疗后疾病进展的亚洲mCRC患者的OS。但在经历RAS问题后，VEGF（血管内皮生长因子）该怎么办？其实，VEGF也包括PDGF、FGF、IGF等基因，血管靶向药物同样也存在个体化治疗概念。

　　◆精准医学面临的最大挑战

　　结直肠癌的亚组分型分为CMS1、CMS2、CMS3和CMS4，能够预测预后，但其对指导分子靶向药物意义还不是很大，主要原因是肿瘤的异质性非常大。大家已认识到肿瘤的异质性在肿瘤发展中是渐变的，最后形成一个很多亚克隆的综合体，所以说，一个肿瘤等于多个肿瘤。对于多个肿瘤若要通过一种靶向药物治愈基本不可能，所以我们就要去发现靶点更明确且能针对不同靶点的药物，这也是未来靶向治疗发展的一个方向。