壁报007:从初级乳腺癌到迁移和复发性乳腺癌的进化
典型乳腺癌含大量体细胞突变，但仅少量或很少几个可驱动细胞克隆扩增。大量突变是一过性的，不会影响肿瘤进展。然而，因其数量巨大仍可进行统计分析，包括系统树关系并确定个体肿瘤的突变压力。
这种分析结合多样本方法可阐明重要的临床问题，如：
①检测原发性肿瘤能不能代替复发转移性克隆的情况？辅助治疗是破坏临床不能发现的转移细胞，因此，设计靶向治疗时明确这一点很重要。
②局部共存淋巴结样品检测有什么作用？
③复发时重复取样有什么作用？
④不同的突变和/或突变压力在肿瘤后期进化中起何作用？
取患者正常组织、肿瘤组织、复发/迁移样品测序产生全基因组测序（WGS）数据（图1）；分析样品基因的替代、插入、缺失、重排和拷贝数改变；构建系统树；个体独特“树”的提炼和分析。
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图1.WGS方法简图
◇WGS显示，复发肿瘤与第二原发灶（second primaries）基因改变不同；
◇大多数病例对原发肿瘤的检测可以替代复发转移性克隆；
◇复发转移性灶比原位癌又多了新的突变。肿瘤细胞从原发肿瘤离开后到达更远的迁移点已获得新的驱动突变。相反，许多样品共存淋巴结的基因谱尚很难懂。
◇肿瘤进化过程中的突变标记随时间推移会有变化，反映了突变压力的作用。
在个体肿瘤进化过程中，用多样本进行全基因组分析可有力揭示起作用的动力学和突变。
壁报原文：英国Wellcome基金会桑格研究所L R Yates等，Evolution from Primary Breast Cancer to Metastasis and Relapse
壁报126：WSG IIIb试验第一个前瞻性生存结果：通过中心/局部分级或类Luminal亚型VSOncotype DX®基因检测进行危险分级的临床影响
St. Gallen共识推荐对阳性淋巴结>4，Luminal B型（评分G3 或高Ki-67表达）、 Oncotype DX®检测或复发评分中、高的HR+， HER2-早期乳腺癌（eBC）患者进行辅助化疗（CT）。eBC辅助临床试验常用于新药评价。由于eBC分子水平巨大的异质性，第二代试验设计时已经开始关注哪类患者适合接受何种药物治疗。WSG IIIb试验是第一个新一代临床试验的子项目。检测非蒽环类药物化疗在HER-2阴性eBC的作用并通过引入Oncotype DX®基因检测作为HR+ HER2-肿瘤伴局限性淋巴结转移的判定工具以减轻化疗过度治疗。
试验将HER-2阴性eBC化疗患者随机分为应用多西紫杉醇（Doc）+环磷酰胺（C）的辅助化疗组 vs 甲氨蝶呤+环磷酰胺（EC）-多西紫杉醇两组。实验设计如图1所示。
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图1.WSG IIIb试验设计
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图2 复发评分与分组与Luminal亚型的关系（RS：Recurrence Score复发评分）
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图3.用复发评分分类Luminal亚型
图4.中心型HR+患者复发评分与无事件生存率（EFS）
◇传统病理学/IHC评价中心型或局部性早期乳腺癌与其真实级别有很大不一致性；
◇虽然主要的病理学回顾性研究显示按St. Gallen标准约1/3早期乳腺癌为低风险，Ki-67似乎很少能够预测早期复发，但主要判定工具如分级、Ki-67、复发评分的差异可致辅助治疗决策失灵。
◇在激素受体阳性（HR+）需要化疗的患者，由于传统参数显示高风险，约20%复发评分<12的患者在不进行化疗情况下有较好的3年生存期（98.3%）。这组患者含40%的类Luminal-B型肿瘤。
◇不同复发评分组，前瞻性3年生存数据与前瞻性试验的回溯性证据结果一致。
◇化疗对基因组检测中度危险乳腺癌的影响仍然不确定，将在以后的试验中进行评估（Tailor X 和WSG-ADAPT HR+/HER2- 试验）
壁报原文：德国Moenchengladbach西德研究组Gluz O等，Clinical impact of risk classification by central/local grade or Luminal-like subtype vs. Oncotype DX?: First prospective survival results from the WSG phase III planB trial
壁报1866：MERiDiAN试验：评价血VEGF-A在服用一线紫杉醇±贝伐珠单抗治疗HER-2阴性乳腺癌中的应用前景
既往已有三个随机III期临床研究显示贝伐珠单抗（BEV）+一线化疗可治疗HER-2阴性乳腺癌。既往在胃癌、胰腺癌研究中证实预测BEV有效性的最有前景的候选生物标志物是血VEGF-A。本研究评价了VEGF-A作为标志物用于预测BEV治疗HER-2阴性乳腺癌疗效的作用。
MERiDiAN试验是一项安慰剂-对照、随机、双盲III期临床研究。试验共纳入481人，至少接受一个剂量的研究治疗。患者先用免疫多参数芯片技术检测VEGF-A基础值，然后分组治疗，试验设计见图1。
图1.MERiDiAN试验设计
试验达到了两个目的：①在ITT群，PFS风险比是0.68（P=0.0007）。安慰剂+PCA（紫杉醇）组，中位PFS是8.8个月，BEV+PCA是11个月；②在高VEGF-A组，PFS风险比是0.64（P=0.0038），中位PFS是7.3 vs 9.6个月（图2 ITT组：意向治疗组，指所有经随机化分组，服用过药物并进行过服药后疗效评估的患者）。
图2.ITT组PFS评估
按VEGF-A基础值评价PFS不能预测临床相关的差异（图3）。
图3.按VEGF-A基础值评估PFS
◇MERiDiAN试验达到了初级终点：BEV加入PAC在ITT和高VEGF-A组可提高PFS；
◇VEGF-A基础值不能预测BEV的PFS获益；
◇本实验在PFS、耐受性方面与既往研究一致。
壁报原文：英国Mount Vernon癌症中心D miles等，First results From the double-blind placebo-controlled randomized phase iii meridian trial evaluating plasma VEGF-a prospectively in patients receiving First-line paclitaxel ± bevacizumab For her2-negative metastatic breast cancer.
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